Un minuscule fragment de code génétique pourrait détenir des clés importantes pour comprendre le développement cérébral et l’origine de troubles neurologiques et psychiatriques. Des chercheurs de l’Institut des sciences fondamentales (IBS) ont identifié un élément génétique particulièrement petit, mais essentiel, qui influence la manière dont les cellules cérébrales se connectent et communiquent.
L’étude, menée par le Centre pour les dysfonctionnements synaptiques du cerveau de l’IBS et dirigée par le professeur KIM Eunjoon (professeur émérite au KAIST), s’est concentrée sur une protéine appelée PTPδ, un acteur clé dans la formation des synapses – ces connexions qui permettent aux neurones de transmettre des signaux.
Les chercheurs ont découvert que PTPδ interagit avec une autre protéine, IL1RAP, mais uniquement en présence d’un segment minuscule appelé mini-exon B. Ce mini-exon, créé par un processus d’épissage alternatif, ne contient que quatre acides aminés, mais son rôle s’avère étonnamment puissant. Sans ce mini-exon, PTPδ perd sa capacité à se lier à IL1RAP, perturbant ainsi la formation des synapses excitatrices.
Pour évaluer l’importance de ce mini-exon, l’équipe a modifié génétiquement des souris pour supprimer le mini-exon B du gène PTPδ. Les résultats ont été frappants : moins de 30 % des souris dépourvues de ce segment ont survécu après la naissance, soulignant son rôle crucial dans le développement précoce du cerveau. Les souris ayant conservé une copie modifiée du gène ont survécu, mais ont présenté des changements comportementaux, notamment une anxiété accrue et une diminution de leur activité motrice.
Des enregistrements de l’activité cérébrale ont révélé un déséquilibre synaptique chez ces souris. Les cellules granulaires, responsables du traitement de l’information, recevaient des signaux excitateurs affaiblis, tandis que les interneurones, qui régulent l’activité cérébrale, étaient surstimulés. Ce déséquilibre excitation-inhibition est une caractéristique commune à de nombreux troubles neurodéveloppementaux et psychiatriques.
« Cette étude illustre comment même le plus petit élément génétique peut avoir un impact majeur sur le fonctionnement des circuits neuronaux », a déclaré le professeur KIM Eunjoon. « C’est un rappel important que des erreurs dans l’épissage alternatif pourraient avoir des conséquences profondes sur les troubles cérébraux. »
Les chercheurs soulignent que cette étude, la première du genre menée in vivo, apporte un éclairage nouveau sur des conditions telles que l’autisme et le trouble déficitaire de l’attention avec ou sans hyperactivité (TDAH), qui sont de plus en plus associées à des anomalies dans le développement synaptique. Il est désormais clair qu’il est essentiel d’étudier non seulement les gènes eux-mêmes, mais aussi la manière dont ils sont assemblés par les cellules.
Ces découvertes pourraient ouvrir la voie à de nouvelles thérapies ciblant la régulation de l’épissage ou visant à rétablir l’équilibre synaptique normal chez les personnes atteintes de troubles neurologiques ou psychiatriques.
Cette recherche a été menée en collaboration avec KAIST, KBSI, KISTI, l’université nationale de Kyungpook et l’université Yonsei. Les résultats ont été publiés dans Nature Communications le 13 mai 2025.
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