Publié le 16 décembre 2025. Des chercheurs de NYU Langone Health ont développé un nouveau modèle animal plus précis de la maladie de Hirschsprung, une affection intestinale grave chez les nourrissons, ouvrant la voie à une meilleure compréhension de ses mécanismes et à de potentielles nouvelles thérapies.
- Une nouvelle approche de modélisation de la maladie de Hirschsprung (HSCR) chez la souris, qui tient compte des interactions entre plusieurs gènes, et non plus seulement de gènes individuels.
- L’étude révèle un rôle inattendu de cellules nerveuses immatures dans le développement de la maladie et identifie un gène clé, SOX2OT, impliqué dans le processus.
- Ce modèle plus réaliste pourrait permettre de mieux comprendre les différences observées entre les hommes et les femmes dans l’incidence de la maladie.
La maladie de Hirschsprung, caractérisée par une obstruction intestinale chez les nouveau-nés, est due à un défaut de développement des nerfs du système digestif, le système nerveux entérique (SNE), souvent surnommé le « deuxième cerveau ». Des altérations dans les instructions génétiques peuvent empêcher la formation correcte de ce réseau nerveux, entraînant des complications potentiellement mortelles. Jusqu’à présent, les modèles animaux utilisés pour étudier cette maladie ne reproduisaient pas fidèlement sa complexité.
L’équipe du Dr Ryan Fine, chercheur postdoctoral au Centre de génétique humaine et de génomique de la NYU Grossman School of Medicine, a mis au point une nouvelle stratégie. « Nous disposons désormais d’un moyen beaucoup plus réaliste et précis de modéliser la maladie de Hirschsprung, ce qui nous aidera à comprendre la maladie d’une manière que nous ne pouvions pas comprendre auparavant », explique-t-il. L’étude, publiée le 21 octobre dans la revue PNAS, démontre que la combinaison de mutations subtiles dans les gènes RET et EDNRB – deux gènes déjà connus pour être associés à la HSCR – permet de reproduire plus fidèlement les symptômes observés chez l’homme.
Les recherches antérieures sur la HSCR chez les souris consistaient généralement à « éliminer » complètement l’un ou l’autre de ces gènes. Bien que cela ait entraîné des anomalies dans le développement du SNE, les modèles obtenus ne reflétaient pas certaines caractéristiques de la maladie humaine, comme la prévalence plus élevée chez les garçons (quatre fois plus fréquente) et l’atteinte préférentielle des régions inférieures du côlon. En revanche, le nouveau modèle, où une seule copie du gène RET est supprimée et les deux copies du gène EDNRB sont partiellement fonctionnelles, présente ces mêmes particularités : les mâles sont plus susceptibles d’être affectés et le développement du système nerveux intestinal est normal dans l’intestin grêle.
L’étude a également révélé un mécanisme inattendu. Les chercheurs ont constaté que les souris atteintes de HSCR présentaient un nombre élevé de cellules nerveuses immatures (cellules progénitrices) dans leurs intestins, voire plus que les souris saines. En analysant l’activité génétique, ils ont identifié une augmentation significative des niveaux de SOX2OT, un gène qui régule la maturation de ces cellules progénitrices et leur intégration dans le système nerveux. Ils supposent que, sans une fonction normale des gènes RET et EDNRB, SOX2OT pourrait interférer avec ce processus de maturation, empêchant le développement complet du SNE.
Le professeur Aravinda Chakravarti, directeur du Centre de génétique humaine et de génomique de la NYU Grossman School of Medicine, qui étudie la HSCR depuis plus de 30 ans, estime que cette approche pourrait être appliquée à d’autres maladies complexes. « Je pense que c’est un modèle pour de nombreux autres troubles humains complexes », a-t-il déclaré. « En étudiant la maladie complexe telle qu’elle se produit réellement chez l’homme – à la suite de mutations plus petites sur plusieurs gènes plutôt que de la perte complète d’un seul gène – nous pouvons mieux comprendre les subtilités de la maladie et nous rapprocher des traitements qui sauvent des vies. »
Ce travail a été financé par une subvention (HD028088) des National Institutes of Health. Les autres chercheurs impliqués dans l’étude sont Rebecca Chubayv, Mingzhou Fu et Gabriel Grablon.
À propos de NYU Langone Health
NYU Langone Health est un système de santé entièrement intégré qui obtient systématiquement d’excellents résultats pour les patients grâce à une concentration rigoureuse sur la qualité, ce qui se traduit par des taux de mortalité parmi les plus bas du pays. Vizient Inc. a classé NYU Langone n°1 sur 118 centres médicaux universitaires complets à travers les États-Unis pendant quatre années consécutives, et US News & World Report a récemment classé quatre de ses spécialités cliniques n°1 au niveau national. NYU Langone propose une gamme complète de services médicaux de haut niveau sur sept sites hospitaliers, son Perlmutter Cancer Center et plus de 320 sites ambulatoires dans la région de New York et en Floride. Le système comprend également deux écoles de médecine, situées à Manhattan et à Long Island, ainsi qu’une vaste entreprise de recherche.
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SOURCE Système de santé de NYU Langone