Une nouvelle piste thérapeutique se dessine dans la lutte contre l’ataxie de Friedreich, une maladie génétique rare et invalidante. Des chercheurs ont identifié un gène, FDX2, dont la modulation pourrait compenser les effets de la carence en frataxine, une protéine essentielle au bon fonctionnement des cellules.
L’ataxie de Friedreich (AF) est une affection héréditaire progressive qui se manifeste généralement durant l’enfance ou l’adolescence, entre 5 et 15 ans. Malheureusement, l’espérance de vie des personnes atteintes est souvent limitée, avec un pronostic médian de 30 à 40 ans. À ce jour, il n’existe aucun traitement approuvé capable de stopper ou de ralentir significativement la progression de la maladie, et les options thérapeutiques actuelles ne sont pas toujours efficaces.
L’équipe du Mass General Brigham et du Broad Institute a mené ses recherches en s’appuyant sur des organismes modèles, notamment le nématode C. elegans. La maladie est causée par un déficit en frataxine, une protéine mitochondriale indispensable à la production de complexes fer-soufre, essentiels à la production d’énergie cellulaire. Des études antérieures avaient montré que l’exposition à un faible taux d’oxygène (hypoxie) pouvait atténuer les conséquences de cette absence de frataxine.
« Dans cette étude, nous avons utilisé l’hypoxie non pas comme une thérapie potentielle, mais comme un outil pour identifier des gènes suppresseurs », explique Joshua Meisel, chercheur principal et co-auteur de l’étude, désormais professeur adjoint à l’Université Brandeis. « L’intérêt majeur réside dans le fait que le suppresseur que nous avons découvert, FDX2, est une protéine que l’on peut cibler avec des médicaments plus conventionnels. »
Les chercheurs ont conçu des vers C. elegans dépourvus de frataxine et les ont maintenus en vie dans un environnement pauvre en oxygène. En testant ensuite des modifications génétiques individuelles, ils ont identifié des vers capables de survivre même lorsque les niveaux d’oxygène étaient augmentés, une condition normalement fatale. L’analyse de leur génome a révélé des mutations dans deux gènes mitochondriaux : FDX2 et NFS1.
Des vérifications approfondies, incluant des expériences biochimiques et des études sur des cellules de souris et humaines, ont confirmé que certaines mutations de FDX2 et NFS1 permettaient aux cellules de compenser l’absence de frataxine en rétablissant la production de complexes fer-soufre. L’équipe a constaté que des niveaux excessifs de FDX2 perturbaient ce processus, tandis qu’une réduction de FDX2, par mutation ou suppression d’une copie du gène, favorisait la production de ces complexes et améliorait la santé cellulaire.
« L’équilibre entre la frataxine et le FDX2 est crucial », souligne Vamsi Mootha, co-auteur principal de l’étude. « Si vous naissez avec une quantité insuffisante de frataxine, une légère diminution du FDX2 peut être bénéfique. Il s’agit donc d’un équilibre délicat pour maintenir une homéostasie biochimique adéquate. »
Des expériences sur des modèles murins d’ataxie de Friedreich ont montré que la réduction des niveaux de FDX2 entraînait une amélioration significative des symptômes neurologiques, suggérant que cette approche pourrait constituer une base pour de futurs traitements. Les résultats de cette étude indiquent qu’une modulation précise des protéines interagissant avec la frataxine pourrait aider à contrer les effets néfastes de sa perte.
Les chercheurs soulignent toutefois que l’équilibre optimal entre la frataxine et le FDX2 est susceptible de varier en fonction des tissus et des conditions. Des recherches supplémentaires sont nécessaires pour comprendre comment cet équilibre est régulé chez l’homme. Des études précliniques complémentaires seront également indispensables pour évaluer la sécurité et l’efficacité de la modulation des niveaux de FDX2 avant d’envisager des essais cliniques.
Les résultats de cette recherche ont été publiés dans la revue Nature.