Publié le 28 septembre 2025 05:02:00. Des chercheurs viennois ont mis au point une nouvelle méthode basée sur la technologie CRISPR pour renforcer l’efficacité des cellules CAR-T, une thérapie prometteuse contre les cancers du sang, en surmontant les freins naturels du système immunitaire.
- Une plateforme baptisée CellFie permet de tester des milliers de modifications génétiques sur les cellules CAR-T afin d’optimiser leur capacité à détruire les cellules cancéreuses.
- L’étude révèle que la désactivation du gène Rhog, paradoxalement, améliore l’efficacité des cellules CAR-T en supprimant un mécanisme d’inhibition immunitaire.
- La combinaison de la désactivation de Rhog et du gène Fas offre un effet synergique puissant, permettant de guérir des souris atteintes de leucémie agressive.
Les cellules CAR-T (Chimeric Antigen Receptor T-cells), considérées comme une avancée majeure dans la lutte contre le cancer, représentent une forme d’immunothérapie personnalisée. Elles consistent à prélever les propres cellules immunitaires du patient, à les modifier génétiquement en laboratoire pour qu’elles reconnaissent et attaquent les cellules cancéreuses, puis à les réinjecter au patient où elles agissent comme de véritables « médicaments vivants ». Si cette approche a déjà permis de sauver de nombreuses vies, notamment dans le traitement de certains cancers du sang, elle présente des limites : les cellules CAR-T peuvent perdre de leur efficacité ou ne pas être suffisamment puissantes pour éliminer complètement la maladie.
Pour pallier ces faiblesses, une équipe de scientifiques du CEMM Research Center for Molecular Medicine de l’Académie autrichienne des sciences et de l’Université médicale de Vienne a développé une plateforme innovante, CellFie, basée sur l’outil d’édition génétique CRISPR. Cette plateforme permet de modifier systématiquement les cellules CAR-T et d’évaluer l’impact de ces modifications sur leur capacité à combattre le cancer.
« Notre plateforme teste des milliers de changements génétiques en parallèle et identifie ceux qui rendent les cellules CAR-T plus efficaces ou moins susceptibles de s’épuiser », explique Paul Datlinger, co-auteur de l’étude, dont les résultats ont été publiés dans la revue Nature. Découverte systématique des immunothérapies de cellules T CRISPR-boosted CAR.
Les recherches ont révélé une surprise : l’activation du gène Rhog, un élément clé de notre système immunitaire, s’avère en fait contre-productive dans le contexte des cellules CAR-T. En désactivant ce gène, les chercheurs ont observé une amélioration significative de l’efficacité des cellules CAR-T contre la leucémie dans des modèles précliniques.
« Contrairement aux cellules T naturelles, qui ont été optimisées par l’évolution sur des millions d’années, les cellules CAR-T sont générées artificiellement pour cibler les cellules cancéreuses », souligne Eugenia Pankevich, co-auteure de l’étude. « Par conséquent, des gènes essentiels à la défense immunitaire naturelle peuvent s’avérer être un obstacle à l’efficacité des cellules CAR-T. Rhog en est un parfait exemple : il joue un rôle central dans notre système immunitaire, mais affaiblit paradoxalement l’action des cellules CAR-T. En désactivant ce gène grâce à CRISPR, nous avons pu augmenter considérablement leur potentiel thérapeutique. »
En utilisant CellFie, les chercheurs ont testé la désactivation de milliers de gènes différents dans les cellules CAR-T et ont validé les candidats les plus prometteurs grâce à une nouvelle méthode de criblage CRISPR chez la souris. Les résultats ont confirmé que les cellules CAR-T dépourvues du gène Rhog proliféraient mieux, persistaient plus longtemps et contrôlaient plus efficacement la leucémie.
L’étude a également mis en évidence l’intérêt de combiner la désactivation de Rhog avec celle du gène Fas. « Nous avons constaté que ces deux modifications génétiques avaient des propriétés complémentaires et que leur combinaison produisait un effet synergique étonnant », explique Cosmas Arnold, co-auteur de l’étude. « En désactivant Rhog et Fas simultanément, nous avons observé une prolifération plus rapide des cellules CAR-T, une activité prolongée, une réduction de leur auto-destruction et, surtout, une guérison des souris atteintes d’une forme agressive de leucémie. »
La plateforme CellFie représente un outil précieux pour le développement systématique des cellules CAR-T et d’autres thérapies cellulaires. Elle permet de tester non seulement la désactivation de gènes, mais aussi des modifications génétiques combinatoires et l’édition précise de positions spécifiques dans la séquence d’ADN. Cette approche ouvre de nouvelles perspectives pour la création de cellules immunitaires sur mesure, avec un potentiel qui dépasse largement le traitement des cancers du sang, et pourrait s’étendre aux tumeurs solides, aux maladies auto-immunes ou à la médecine régénérative.
« Notre étude fournit non seulement un candidat prometteur pour de futurs essais cliniques contre certaines formes de cancer du sang », conclut Christoph Bock, chercheur principal au CEMM et professeur à l’Université médicale de Vienne. « Nous présentons également une nouvelle méthode pour améliorer systématiquement l’immunothérapie cellulaire et pour programmer les cellules afin de les utiliser comme une thérapie efficace contre une variété de maladies. »
Source : CEMM Research Center for Molecular Medicine
Publication originale : Paul Datlinger et al. ; Découverte systématique des immunothérapies de cellules T CRISPR-boosted CAR ; Nature 2025, vol. 2 : 10.1038/s41586-025-09507-9
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