Publié le 17 décembre 2025 à 07h44. Une équipe de chercheurs a dévoilé une nouvelle compréhension du fonctionnement des récepteurs des lymphocytes T, une avancée qui pourrait considérablement améliorer l’efficacité des immunothérapies contre le cancer.
- Des chercheurs de l’Université Rockefeller ont découvert que le récepteur des lymphocytes T adopte une conformation fermée au repos et s’ouvre lorsqu’il est activé par un antigène.
- Cette découverte, réalisée grâce à la cryo-microscopie électronique, contredit les études précédentes et offre de nouvelles perspectives sur le mécanisme d’activation immunitaire.
- Comprendre ce processus pourrait permettre de concevoir des immunothérapies plus efficaces et d’élargir leur bénéfice à un plus grand nombre de patients atteints de cancer.
Le développement des immunothérapies à base de lymphocytes T représente l’une des avancées les plus prometteuses dans la lutte contre le cancer ces dernières années. Ces thérapies visent à stimuler le système immunitaire du patient pour qu’il reconnaisse et détruise les cellules cancéreuses. Cependant, leur efficacité reste limitée à certains types de cancer, et les mécanismes précis de leur action demeurent encore mal compris. Cette lacune freine le développement de traitements plus performants et accessibles.
Pour la première fois, des chercheurs de l’Université Rockefeller ont mis en lumière des détails cruciaux concernant le récepteur des lymphocytes T (TCR), une protéine membranaire essentielle au fonctionnement de ces thérapies. En utilisant la cryo-microscopie électronique, une technique d’imagerie de pointe, l’équipe du Laboratoire de Microscopie Électronique Moléculaire, dirigée par le professeur Thomas Walz, a observé le TCR dans un environnement biochimique reproduisant son milieu naturel.
Leurs observations ont révélé que le récepteur se présente sous la forme d’une structure compacte et fermée au repos. Lors de la reconnaissance d’un antigène, une substance capable de déclencher une réponse immunitaire, le TCR s’ouvre et s’étend, un peu comme un « jack-in-the-box ». Cette découverte surprenante remet en question les modèles établis par les précédentes études en cryo-microscopie électronique.
Cette nouvelle compréhension, publiée dans la revue Communications Nature, ouvre la voie à l’amélioration et à l’extension des thérapies à base de lymphocytes T.
« Cette nouvelle compréhension fondamentale du fonctionnement du système de signalisation pourrait aider à repenser la prochaine génération de traitements. »
Ryan Notti, instructeur en investigation clinique au laboratoire de Walz et chercheur spécial au Centre de cancérologie Memorial Sloan Kettering
« Le récepteur des lymphocytes T est réellement la base de pratiquement toutes les immunothérapies oncologiques. Il est donc remarquable que nous utilisions le système sans vraiment savoir comment il fonctionne réellement – et c’est là que la science fondamentale intervient », a déclaré le professeur Walz.
Le laboratoire de Walz est spécialisé dans la visualisation de complexes macromoléculaires, notamment les protéines membranaires qui assurent la communication entre l’intérieur et l’extérieur des cellules. Le TCR est l’un de ces complexes. Sa structure complexe permet aux lymphocytes T de reconnaître les antigènes présentés par les molécules HLA (antigènes leucocytaires humains) de classe I et de classe II sur d’autres cellules. C’est cette réponse qui est exploitée par les immunothérapies pour mobiliser le système immunitaire contre le cancer.
Ryan Notti, également médecin, a été motivé par la frustration de constater que de nombreux patients atteints de sarcome ne répondaient pas aux immunothérapies à base de lymphocytes T. Il a donc collaboré avec Walz pour étudier les mécanismes d’activation du TCR.
Les chercheurs ont réussi à créer un environnement membranaire artificiel, reproduisant fidèlement celui dans lequel le TCR évolue naturellement. Ils ont ensuite utilisé la cryo-microscopie électronique pour observer le récepteur dans cet environnement. Cette approche innovante a permis de révéler la conformation fermée du TCR au repos et son ouverture lors de l’activation.
Les chercheurs estiment que leurs découvertes pourraient avoir des implications importantes pour la conception de nouvelles immunothérapies et de vaccins plus efficaces. Ils envisagent notamment de modifier le seuil d’activation du TCR pour améliorer sa sensibilité et sa capacité à reconnaître les cellules cancéreuses.
« Ces informations peuvent également être utilisées pour la conception de vaccins. Les gens sur le terrain peuvent désormais utiliser nos structures pour voir des détails raffinés sur les interactions entre les différents antigènes présentés par les récepteurs des lymphocytes HLA et T. Ces différents modes d’interaction pourraient avoir des implications sur le fonctionnement du récepteur et sur les moyens de l’optimiser. »
Thomas Walz, professeur à l’Université Rockefeller
Références
[1] Kinoshita H, Bollard CM, Toner K. CAR-T CD19 cell therapy for relapsed or refractory diffuse large B-cell lymphoma: why does it fail? Semin Hematol. 2023 Nov;60(5):329-337. doi: 10.1053/j.seminhematol.2023.11.007. Online publication 5 Dec 2023. PMID: 38336529; PMCID: PMC10964476.
[2] Riesenberg BP, Hunt EG, Tennant MD, Hurst KE, Andrews AM, Leddy LR, Neskey DM, Hill EG, Rivera GOR, Paulos CM, Gao P, Thaxton JE. Stress-induced translational attenuation undermines T cell activity in cancer. Cancer Res. 2 Dec 2022;82(23):4386-4399. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-22-1744. PMID: 36126165; PMCID: PMC9722626.
[3] Notti RQ, Yi F, Heissel S, Bush MW, Molvi Z, Das P, Molina H, Klebanoff CA, Walz T. Resting and ligand-bound states of the human T cell receptor-CD3 complex integrated into a membrane. Nat Commun 16, 10996 (2025). https://doi.org/10.1038/s41467-025-66939-7
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