Publié le 30 décembre 2025 à 16h27. Des chercheurs ont décrypté le mécanisme d’action d’une nouvelle classe d’antiviraux prometteurs contre l’herpès, offrant une lueur d’espoir pour les patients immunodéprimés dont les infections sont devenues résistantes aux traitements classiques.
- Une étude publiée dans la revue Cell détaille comment les inhibiteurs de l’hélicase-primase (HPI) bloquent la réplication du virus de l’herpès simplex au niveau moléculaire.
- Grâce à des techniques d’imagerie de pointe, les scientifiques ont visualisé en temps réel l’action de ces médicaments et identifié une cible d’interaction clé pour le développement de futurs traitements.
- Ces travaux pourraient ouvrir la voie à des thérapies plus efficaces contre un large éventail de virus à ADN, y compris ceux responsables du zona et de certains cancers.
Pour les patients dont le système immunitaire est affaibli, les infections à herpès peuvent devenir particulièrement graves et difficiles à traiter. Lorsque les antiviraux standards ne fonctionnent plus, les médecins se retrouvent souvent démunis. Jonathan Abraham, spécialiste des maladies infectieuses au Brigham and Women’s Hospital, témoigne de cette frustration quotidienne auprès de ses patients.
L’étude, parue le 29 décembre dans la revue Cell, apporte une réponse précise à une question restée longtemps sans réponse : comment les inhibiteurs de l’hélicase-primase (HPI) parviennent-ils à stopper la propagation du virus ? En utilisant la microscopie électronique cryogénique et des pinces optiques, l’équipe de recherche a obtenu des images quasi atomiques et en temps réel de la machinerie virale en action, révélant ainsi le mécanisme de blocage de la réplication.
Plusieurs HPI sont actuellement à l’étude dans des essais cliniques aux États-Unis, et l’un d’entre eux a déjà été approuvé au Japon. Cependant, jusqu’à présent, le mode d’action précis de ces médicaments restait méconnu. La plupart des traitements contre l’herpès approuvés par la FDA ciblent l’ADN polymérase, l’enzyme responsable de la copie du génome viral. Or, des souches résistantes peuvent émerger avec le temps. Les HPI, quant à eux, s’attaquent à un autre maillon essentiel de la chaîne : l’hélicase-primase, qui déroule l’ADN double brin et dépose de courtes amorces d’ARN pour initier la copie. On peut imaginer cette enzyme comme une fermeture éclair et sa languette, travaillant de concert pour ouvrir le génome viral.
« En tant que clinicien, il est décourageant de constater que la médecine peut guérir un patient atteint d’un cancer, mais que le patient a besoin d’une immunosuppression qui le rend vulnérable à un virus qui ne répond pas aux meilleurs médicaments dont nous disposons pour le traiter »,
Jonathan Abraham, spécialiste des maladies infectieuses au Brigham and Women’s Hospital
L’hélicase-primase est une enzyme particulièrement difficile à étudier, car elle change constamment de forme. En se liant étroitement à cette enzyme, les inhibiteurs l’ont stabilisée suffisamment longtemps pour permettre sa visualisation. Au Harvard Cryo-EM Center for Structural Biology, les chercheurs ont ainsi pu déterminer la structure de l’hélicase-primase HSV-1 liée à plusieurs inhibiteurs avec une résolution proche de celle d’un atome.
Mais les images statiques ne suffisent pas à comprendre comment les médicaments agissent réellement. Pour observer le processus en direct, Jonathan Abraham a collaboré avec Joseph Loparo, professeur de chimie biologique et de pharmacologie moléculaire à Harvard. L’équipe de Loparo a utilisé des pinces optiques, une technique qui permet de maintenir et de manipuler des molécules uniques à l’aide d’un faisceau laser focalisé. En suspendant l’ADN viral entre des billes microscopiques, ils ont observé que les molécules d’hélicase décompressaient l’ADN brin par brin. Dès qu’une petite quantité d’inhibiteur était ajoutée, le mouvement ralentissait puis s’arrêtait complètement.
Le médicament agit comme un frein dans les engrenages de la machinerie virale. Il ne détruit pas l’enzyme, mais bloque son fonctionnement, empêchant ainsi le virus de copier son génome et de se propager. Joseph Loparo souligne l’importance de combiner des images structurelles de haute résolution avec une imagerie en temps réel des protéines virales en action pour comprendre pleinement le mécanisme d’action de ces médicaments.
Les chercheurs ont également découvert comment l’hélicase-primase interagit physiquement avec la polymérase virale lors de la réplication de l’ADN. Ils ont identifié une séquence spécifique d’acides aminés, appelée motif FYNPYL, qui permet à l’hélicase-primase de s’ancrer à la polymérase. Cette interaction moléculaire est présente dans de nombreux virus de l’herpès, y compris ceux responsables du zona et de certains cancers.
En cartographiant ces surfaces d’interaction, l’équipe a identifié de nouvelles cibles potentielles pour le développement de médicaments. Les HPI actuels sont efficaces contre l’herpès simplex, mais leur spectre d’action est limité. Comprendre les propriétés physiques et chimiques de ces sites de liaison pourrait permettre de concevoir des molécules capables de traiter un plus large éventail de virus à ADN.
Pour les médecins qui traitent des patients atteints d’infections résistantes aux médicaments, ces travaux offrent une avancée rare : une explication mécaniste claire et des pistes concrètes pour le développement de nouvelles thérapies.
DOI: 10.1016/j.cell.2025.11.041
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