De nouvelles mutations TP53 identifiées chez des patients atteints de cancer

Publié le 13 janvier 2026 01:39:00. Des chercheurs ont identifié les mécanismes de résistance au rezatapopt, un traitement prometteur contre certains cancers liés à une mutation fréquente du gène TP53, ouvrant la voie à de nouvelles stratégies thérapeutiques.

• Des mutations acquises dans le gène TP53 peuvent expliquer pourquoi certains patients ne répondent plus au rezatapopt.
• L’analyse de tumeurs de patients résistantes a révélé deux types de mutations principales : celles affectant l’activité du gène et celles perturbant la liaison du médicament.
• Ces découvertes pourraient permettre de développer de nouveaux traitements ou de combiner le rezatapopt avec d’autres thérapies pour contrer la résistance.

La protéine p53, souvent surnommée le « gardien du génome », joue un rôle crucial dans la prévention du cancer. Les mutations du gène TP53, qui code cette protéine, sont impliquées dans de nombreux types de cancer. Le rezatapopt est une petite molécule conçue pour restaurer la fonction de p53 mutée, notamment dans le cas de la mutation Y220C, l’une des plus fréquentes. Si les premiers résultats étaient encourageants, des patients ont fini par développer une résistance à ce traitement.

Une équipe de chercheurs du Mass General Brigham a mené une étude approfondie pour comprendre les causes de cette résistance. Ils ont analysé des échantillons de sang et de tumeurs provenant de deux patients participant à l’essai clinique PYNNACLE, qui évalue l’efficacité du rezatapopt chez des patients atteints de tumeurs solides métastatiques porteuses de la mutation Y220C. Les analyses génétiques ont révélé l’apparition de nouvelles mutations dans le gène TP53 au cours du traitement, avec jusqu’à une centaine de mutations différentes identifiées dans un seul échantillon.

Pour déterminer comment ces mutations affectent la sensibilité au médicament, les chercheurs les ont introduites dans des cellules cancéreuses en culture. Ils ont constaté que les mutations acquises se regroupaient en deux catégories. La première modifie l’activité transcriptionnelle de p53, altérant ainsi sa fonction. La seconde, quant à elle, semble perturber la poche de liaison du rezatapopt, empêchant le médicament de se fixer efficacement.

« Nos résultats établissent une base moléculaire expliquant pourquoi les patients traités par rezatapopt peuvent connaître un échec thérapeutique et fournissent la première preuve clinique d’un effet secondaire ciblé des mutations TP53 pouvant conduire à une résistance acquise. Ce travail nous encourage à étudier plus en détail si des agents de nouvelle génération ou des thérapies combinées peuvent surmonter ou retarder l’émergence de la résistance. »

Ferran Fece de la Cruz, PhD, instructeur au Krantz Family Center for Cancer Research, Mass General Brigham Cancer Institute

Selon les auteurs, les mutations affectant l’activité transcriptionnelle de p53 pourraient entraîner une résistance généralisée à tous les médicaments de cette classe. En revanche, celles qui perturbent la liaison du rezatapopt pourraient être contournées grâce à des réactivateurs de p53 de nouvelle génération, dotés d’un mode d’action différent. Des études plus vastes, impliquant un plus grand nombre de patients, sont nécessaires pour mieux comprendre les différents mécanismes de résistance et adapter les traitements en conséquence.