L’avenir de la gestion de l’obésité : quintuple et autres super polyagonistes pour la perte de poids et son maintien ?
Une nouvelle classe de médicaments incrétine, incluant les inhibiteurs du glucagon-peptide-1 (agonistes uniques comme le sémaglutide) ainsi que les polypeptides insulinotropes dépendants du glucose (GIP) et les agonistes des récepteurs GLP-1 (agonistes doubles comme le tirzépatide), suscite un grand intérêt. Des milliards de dollars sont investis dans la recherche pour développer de nouveaux médicaments anti-obésité, plus puissants et avec moins d’effets secondaires.
Mais l’enthousiasme ne se limite pas aux agonistes mono et doubles existants. Lors de la réunion annuelle de l’Association européenne pour l’étude du diabète à Vienne, en Autriche, des chercheurs, dont le Dr Daniela Liskiewicz (Institute for Diabetes and Obesity, Helmholtz Zentrum München, Neuherberg, Allemagne et le Centre allemand de recherche sur le diabète (DZD), Munich, Allemagne), ont présenté le développement d’un nouvel agoniste “quintuple”.
Ce composé, en cours d’étude, est appelé agoniste quintuple car, en plus des agonistes GLP-1R et GIPR, il contient une molécule appelée lamifibranor qui active trois différents récepteurs activés par le proliférateur de peroxysomes – les variantes alpha, delta et gamma (isoformes). Il s’agit donc de cinq agonistes combinés en une seule molécule.
Le Dr Liskiewicz a expliqué le développement continu des agonistes GLP-1R / GIPR / Pan-Pppar Quintuple. “Les médicaments pour améliorer le dysfonctionnement métabolique sont en augmentation, avec le co-agonisme GLP-1R:GIPR qui émerge comme l’approche la plus efficace pour gérer l’obésité et le diabète de type 2”, a-t-elle déclaré.
L’objectif est d’améliorer davantage les bénéfices métaboliques du GLP-1R:GIPR co-agonisme. Le Dr Liskiewicz (du groupe de Timo Müller) a rapporté la conception et l’évaluation préclinique de ce nouvel agoniste quintuple unimoléculaire. Cette thérapie innovante combine les effets de perte de poids et de réduction de la glycémie du GLP-1R:GIPR co-agonisme avec les propriétés de sensibilisation à l’insuline et anti-dyslipidémiques (normalisation des graisses sanguines) de l’agonisme PPAR.
Elle a précisé : “Les PPAR sont des régulateurs clés du métabolisme exprimés dans les tissus métaboliques. PPAR-γ favorise la différenciation des tissus adipeux et le stockage des lipides, améliorant ainsi la sensibilité systémique à l’insuline, l’oxydation des acides gras et réduisant les triglycérides circulants.”
“PPAR-Δ (Delta) est largement exprimé dans les tissus. Il améliore l’utilisation des acides gras et les dépenses énergétiques, contribuant ainsi à améliorer le métabolisme des graisses et du glucose.”
“Dans notre conception, nous avons choisi Lanifibranor, un agoniste pan-PPAR qui active les trois isoformes PPAR. Lanifibranor est actuellement en essais cliniques de phase III pour une maladie hépatique stéatotique due à un dysfonctionnement métabolique (MASLD), anciennement connue sous le nom de maladie du foie gras non alcoolique (NAFLD), et a démontré un profil de sécurité favorable.”
La distribution ciblée de l’agoniste pan-PPAR est limitée aux cellules exprimant les récepteurs pour GIP ou GLP-1, garantissant une action précise. Le mécanisme est complexe, impliquant des récepteurs nucléaires. GLP-1R et GIPR sont des récepteurs de la membrane cellulaire.
Le fait que le traitement soit une seule molécule, et non une thérapie combinée, signifie que le ligand hormonal nucléaire (Lanifibranor) n’est pas distribué dans tout le corps, mais uniquement aux cellules exprimant les récepteurs de surface cellulaire pour GLP-1 et GIP.
Après se lier aux récepteurs GLP-1R / GIP, le complexe pénètre dans la cellule et l’agoniste PPAR est libéré à l’intérieur, où il peut atteindre le noyau pour exercer son action.
Ces premiers travaux ont été réalisés sur des modèles murins pour tester les propriétés de signalisation du nouveau composé. L’agoniste quintuple a montré des effets puissants dans un modèle d’obésité induite par un régime alimentaire, ainsi que dans un modèle génétiquement induit d’obésité et de diabète.
In vivo, l’agoniste GLP-1:GIP:PanPPAR Quintuple a démontré une efficacité supérieure à celle du GLP-1:GIP ou du sémaglutide pour réduire le poids corporel, diminuer l’apport alimentaire et améliorer l’hyperglycémie chez des souris obèses et résistantes à l’insuline.
“Ces effets améliorés sont dus aux actions synergiques des voies incrétine et PPAR dans le cerveau et le tissu adipeux”, explique le Dr Liskiewicz.
Elle conclut : “L’agoniste GLP-1:GIP:PanPPAR est nettement plus efficace que GLP-1:GIP ou un agoniste pan-PPAR seul, ou lorsqu’ils sont administrés en combinaison, pour réduire le poids corporel et améliorer le contrôle glycémique. Sur la base de ces résultats, ce nouveau polyagoniste quintuple présente un potentiel thérapeutique important pour traiter l’obésité et le diabète de type 2, en fonction des résultats des essais cliniques de phase II.”
L’équipe publiera prochainement d’autres données sur la molécule. La date de début des essais sur l’homme n’a pas encore été fixée.
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