Publié le 21 novembre 2025 09:29:00. Des chercheurs de l’Université Yale ont mis en lumière un mécanisme surprenant par lequel les cellules cancéreuses tolèrent la perte de fragments de chromosomes, remettant en question les hypothèses actuelles sur l’équilibre des protéines dans ces cellules.
- Les cellules cancéreuses, souvent caractérisées par des anomalies chromosomiques, peuvent compenser la perte d’un bras de chromosome en augmentant la production des protéines associées à cette région.
- Contrairement aux attentes, la dégradation des protéines ne semble pas être le principal mécanisme de compensation dans ces cellules.
- Cette découverte pourrait ouvrir de nouvelles voies pour le développement de traitements anticancéreux plus ciblés.
Dans de nombreux cancers, les cellules présentent des anomalies chromosomiques, allant de la perte ou du gain de chromosomes entiers à la perte ou au gain de portions de chromosomes. Chaque chromosome est divisé en deux bras, un bras court (p) et un bras long (q). Par exemple, plus de 60 % des carcinomes épidermoïdes du poumon présentent un bras q supplémentaire sur le chromosome 3, tandis que près de 80 % de ces tumeurs sont également dépourvues du bras p du même chromosome.
L’équipe du Dr Liu s’est intéressée à la manière dont les cellules cancéreuses maintiennent un équilibre protéique stable lorsqu’elles perdent des parties de leurs chromosomes. L’hypothèse générale était que ces cellules réduiraient la dégradation des protéines associées aux régions chromosomiques manquantes, ou augmenteraient la dégradation des autres protéines pour maintenir un équilibre relatif.
En collaboration avec le laboratoire de la professeure Alison M. Taylor, Ph.D. au Herbert Irving Comprehensive Cancer Center de l’Université de Columbia, les chercheurs ont créé des modèles de cellules épithéliales pulmonaires, les cellules qui tapissent les poumons. Grâce à la technologie d’édition génétique CRISPR, ils ont supprimé le bras p du chromosome 3 de certaines cellules et ajouté un bras q à d’autres.
En analysant les changements dans la composition protéique de ces cellules – normales, avec perte de 3p et avec gain de 3q – à l’aide de techniques améliorées par rapport à celles utilisées dans l’étude de la trisomie 21, l’équipe a observé des résultats inattendus. Dans les cellules avec un bras 3q supplémentaire, les résultats correspondaient aux prévisions : une augmentation de la dégradation des protéines associées à 3q pour tenter de maintenir l’équilibre.
Cependant, dans les cellules dépourvues du bras 3p, aucune modification significative des taux de dégradation des protéines n’a été observée, ni à la hausse, ni à la baisse. Plus surprenant encore, les cellules ont en réalité accéléré la synthèse des protéines associées au 3p dans certains contextes.
« Beaucoup de personnes dans le domaine supposent actuellement que la dégradation explique la manière dont les cellules maintiennent la protéostase, ou l’équilibre protéique », explique le Dr Liu. « Mais nous avons en fait rapporté avec des données très claires que la synthèse protéique régulée positivement est la clé de la façon dont les cellules tolèrent l’aneuploïdie de type perte. »
Dr Liu
Pour confirmer ces résultats inattendus obtenus par spectrométrie de masse, les chercheurs ont utilisé une méthode d’analyse complémentaire. Les mesures basées sur les protéines et sur l’ARN ont toutes deux confirmé que la régulation de la synthèse protéique, et non la dégradation, est déterminante pour la compensation de la perte du bras 3p.
Des analyses supplémentaires ont révélé que les protéines associées au 3p présentaient une plus grande thermostabilité, c’est-à-dire qu’elles résistaient mieux à la chaleur. Cette observation suggère un mécanisme biologique potentiel expliquant la manière dont les cellules s’adaptent à la perte d’une partie du chromosome.
Le Dr Liu établit un parallèle avec les enseignements du philosophe chinois Laozi, qui affirmait que « La voie du Ciel est de diminuer la surabondance et de combler les carences ». Les cellules modèles semblaient suivre cette philosophie en compensant les déficiences protéiques pour maintenir l’équilibre.
Cette meilleure compréhension des mécanismes impliqués pourrait ouvrir de nouvelles perspectives dans le traitement du cancer. Cibler spécifiquement les protéines affectées par l’aneuploïdie pourrait conduire à l’élaboration de nouvelles thérapies.
« La biologie de l’aneuploïdie du cancer est un domaine très populaire dans la recherche sur le cancer », conclut le Dr Liu. « En révélant les règles fondamentales, nous pouvons apprendre comment ces règles peuvent être appliquées à certaines applications cliniques. »
Dr Liu
Référence: Di Y, Li W, Castellano JJ et al. Tolérance divergente du protéome contre le gain et la perte de bras chromosomiques. Molecular Cell. 2025;85(22):4268-4278.e6. 10.1016/j.molcel.2025.10.023
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