Lorsqu’il est ajouté aux corticostéroïdes, le traitement avec l’agent expérimental givinostat conduit à des bénéfices statistiquement et cliniques significatifs chez les enfants ambulatoires atteints de Dystrophie musculaire de Duchenne (DMD) par rapport au placebo, y compris une réduction du déclin de la fonction et de la force musculaire, comme le montrent les résultats de l’essai de phase 3 EPIDYS.
Bien que les résultats de l’évaluation de la montée en quatre marches entre le début et 72 semaines, le critère d’évaluation principal de l’essai, se soient détériorés dans les groupes de traitement et dans le groupe placebo, la baisse a été significativement plus faible avec le givinostat.
Ces données fournissent “un solide soutien supplémentaire à l’utilisation du givinostat dans le traitement de la DMD”, a déclaré Matt Trudeau, directeur d’ITF Therapeutics, qui fait partie d’Italfarmaco, qui développe le médicament. Actualités médicales Medscape.
Les résultats arrivent à la veille de la date du 21 mars de la loi PDUFA (Prescription Drug User Fee Act) de la Food and Drug Administration (FDA) des États-Unis, qui était initialement prévue pour la fin de l’année dernière.
La DMD est une « maladie dévastatrice pour laquelle les options de traitement sont limitées », a souligné M. Trudeau. “Si le givinostat est approuvé par la FDA, il pourrait fournir à un grand nombre de patients un traitement thérapeutique administré quotidiennement par voie orale, ce qui pourrait représenter une avancée significative dans le traitement de la DMD.”
Les données ont été présentées plus tôt ce mois-ci lors de la conférence clinique et scientifique de la Muscular Dystrophy Association (MDA) à Orlando, avec les résultats complets. publié en ligne le 19 mars à Le Neurologie Lancet.
Inhibiteur HDAC
Le traitement de la DMD comprenait historiquement des corticostéroïdes systémiques, qui peuvent provoquer des effets secondaires, ou un traitement visant à réduire les symptômes individuels.
Un certain nombre de thérapies ciblées ont été développées ces dernières années, “cependant, contrairement au givinostat, beaucoup ne conviennent qu’à des sous-types spécifiques de la maladie”, écrivent les enquêteurs.
Le givinostat inhibe les histones désacétylases (HDAC), des enzymes qui modulent l’expression des gènes et des protéines dans les muscles.
“Le mécanisme d’action de Givinostat a le potentiel d’inhiber l’hyperactivité pathologique des HDAC dans le but de répondre à la cascade d’événements conduisant à des lésions musculaires, neutralisant ainsi la pathologie de la maladie et ralentissant la détérioration musculaire”, a noté la société dans un communiqué de presse concernant les résultats.
L’étude EPIDYS était un essai de phase 3, multicentrique, randomisé, en double aveugle, contrôlé par placebo, impliquant 179 garçons ambulants âgés de 6 ans ou plus avec un diagnostic de DMD et sous traitement corticostéroïde stable pendant au moins 6 mois avant le traitement.
Au total, 118 patients ont reçu du givinostat par voie orale et 61 ont reçu un placebo correspondant deux fois par jour ainsi qu’un traitement aux corticostéroïdes pendant 72 semaines. Ils ont été évalués toutes les 12 semaines pendant 72 semaines.
« Des preuves solides »
Le traitement par givinostat a été associé à une diminution plus lente de la montée de quatre marches par rapport au groupe placebo (différence par rapport au placebo de 1,78 s ; P. = 0,037).
Le traitement par givinostat a également entraîné une baisse inférieure de 40 % de l’évaluation ambulatoire North Star (NSAA), une échelle d’évaluation de 17 éléments mesurant la fonction motrice, par rapport au placebo.
De plus, par rapport au placebo, le groupe de traitement a montré une réduction de 30 % de la fraction graisseuse du vaste latéral (VLFF), un prédicteur de perte de marche et un indicateur de progression de la maladie dans la DMD.
“Lors de la prise en charge de la DMD, l’objectif principal est de maintenir la fonction motrice aussi longtemps que possible. Les résultats d’EPIDYS fournissent des preuves solides que le givinostat a le potentiel de soutenir cet objectif”, a déclaré le chercheur Craig M. McDonald, MD, de l’Université de Californie. Davis Health, a déclaré dans un communiqué de presse.
Prises ensemble, ces données suggèrent que le givinostat pourrait être un nouveau traitement efficace pour la gestion de la DMD”, a poursuivi McDonald.
Une « thérapie supplémentaire »
Le givinostat a été généralement bien toléré. Les événements indésirables liés au traitement les plus fréquemment (fréquence ≥ 1 garçon sur 10) associés au givinostat étaient une diminution du nombre de plaquettes/une thrombopénie, une augmentation des taux de triglycérides sanguins/hypertriglycéridémie, diarrhée, et des douleurs abdominales ; aucun des événements indésirables graves ou graves n’était lié au traitement ou n’a entraîné l’abandon de l’étude.
La tolérance du givinostat a été gérée par une surveillance et des ajustements posologiques appropriés. Bien que les réductions de dose, principalement dues à des événements indésirables, aient été plus fréquentes dans le groupe traité que dans le groupe placebo (48 % contre 11 %), 95 % des participants ont terminé l’étude, ont noté les enquêteurs. Aucun autre problème de sécurité n’a été observé.
Commentant les résultats de Actualités médicales MedscapeNick Johnson, MD, professeur et directeur du Centre de recherche sur les muscles héréditaires à la Virginia Commonwealth University, à Richmond, a déclaré que les résultats démontrent « un impact modeste sur le taux de déclin chez les garçons atteints de DMD ».
“Je pense que pour les cliniciens, ce sera probablement une thérapie supplémentaire qui pourrait être utile à long terme”, a-t-il déclaré. “Comme dans l’étude, je m’attendrais à ce que les cliniciens envisagent une combinaison de stéroïdes et de givinostat chez tous les garçons atteints de DMD, ainsi que des thérapies par saut d’exon ou une thérapie génique par microdystrophine pour les garçons admissibles.”
Une étude d’extension en cours évalue l’innocuité et l’efficacité à long terme du givinostat chez les patients atteints de DMD.
La FDA a accepté la demande de nouveau médicament de la société et a accordé un examen prioritaire au givinostat en juin 2023. Italfarmaco a annoncé en novembre que la date initiale du PDUFA, fixée au 21 décembre, avait été prolongée jusqu’au 21 mars pour donner à l’agence plus de temps pour examiner les données soumises par l’entreprise.
Le financement a été assuré par Italfarmaco. Les divulgations destinées à l’équipe d’étude sont répertoriées avec l’article original.
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