VIENNE, Autriche – Les greffes de microbiote fécal (FMT) peuvent réinitialiser le microbiote intestinal, ce qui renforce la fonction de barrière intestinale et l’immunité muqueuse, ainsi qu’une amélioration ammoniac métabolisme chez les patients cirrhosemontrent les données d’une étude pilote désormais étendue à un vaste essai multisite au Royaume-Uni.
Le séquençage du génome a révélé que la FMT augmentait la richesse des espèces avec une greffe importante de donneurs. E. faecalis et d’autres espèces nocives ont été réduites, tout comme les biomarqueurs de l’inflammation ; en revanche, les marqueurs de la réparation de la barrière intestinale ont augmenté. Après 1 mois, les niveaux d’ammoniac dans le plasma étaient plus faibles mais plus élevés dans les matières fécales, résultats qui ont été encore améliorés à 3 mois.
La modification de la production et de l’utilisation d’ammoniac associées aux microbes pourrait réduire l’encéphalopathie hépatique et les infections mortelles, a déclaré Lindsey A. Edwards, PhD, de l’Institute of Liver Studies, King’s College London, Angleterre, et co-chercheur principal sur le Essai PROFITprésentant ici au Congrès international du foie de l’Association européenne pour l’étude du foie (EASL) 2023.
La co-chercheuse d’Edwards, Debbie L. Shawcross, MD, également du King’s College de Londres, a ajouté : « Cet essai historique fournit la preuve qu’une greffe fécale peut améliorer la santé intestinale en modifiant le microbiome intestinal et en réduisant les niveaux d’ammoniac chez les patients atteints de cirrhose. les résultats de PROFIT sont des nouvelles prometteuses pour les patients atteints d’une maladie chronique du foie qui ont désespérément besoin d’options de traitement alternatives.”
Le succès de l’étude PROFIT a conduit au lancement de l’étude de suivi PROMISE, également menée par Edwards et Shawcross, qui vise à délivrer la FMT via des capsules, supprimant ainsi le besoin de procédures d’endoscopie invasive telles qu’utilisées dans PROFIT.
Microbiote intestinal dans les maladies chroniques du foie
Les patients atteints de cirrhose présentent une sous-abondance de microbes commensaux, une surabondance de microbes pathogènes et une diversité réduite du microbiome intestinal, ainsi que des dommages à la barrière intestinale et une translocation bactérienne. Ensemble, ces éléments perturbent le bon fonctionnement du système immunitaire, ce qui augmente la sensibilité aux infections et à la mortalité.
“Ces bactéries pathogènes peuvent être mortelles pour les patients atteints d’une maladie du foie, en particulier s’ils attrapent une infection résistante aux antibiotiques”, a expliqué Edwards. “Grâce à la FMT, nous voulons réinitialiser le microbiome intestinal en renvoyant les bonnes bactéries bénéfiques aux patients.”
Shawcross précédemment mené un procès qui a montré que le microbiome intestinal pouvait être reconfiguré à l’aide de l’antibiotique rifaximinemais Edwards a expliqué que l’administration répétée d’antibiotiques n’était pas judicieuse car elle pouvait entraîner le développement d’une résistance aux antibiotiques.
“FMT offre une manière différente de modifier de manière bénéfique le microbiome qui est sans danger pour les patients atteints d’une maladie hépatique chronique”, a souligné Shawcross.
L’essai de faisabilité randomisé en simple aveugle, contrôlé par placebo, a impliqué 32 patients atteints de cirrhose avancée (score MELD, 10 – 16), qui ont reçu soit 50 g de FMT congelée produite sous licence, administrée par endoscopie dans le jéjunum, soit un placebo dans une randomisation 3:1 (FMT:placebo). Les selles FMT provenaient d’individus sains, sans antibiotiques et omnivores pour assurer une bonne diversité de bactéries. De plus, on pense que les échantillons contiennent divers métabolites qui peuvent jouer un rôle actif dans les effets bénéfiques observés, a noté Edwards.
La modulation des microbiomes des patients et l’état inflammatoire ont été évalués en prélevant des échantillons de sang et de selles au départ et à 7, 30 et 90 jours après le début de l’étude. Les échantillons ont été testés pour la production de cytokines, les marqueurs de l’intégrité de la barrière intestinale, les profils des métabolites et l’analyse des protéines fécales (protéomique fécale).
Protéines bénéfiques, métabolisme de l’ammoniac et cytokines
Après FMT, la protéomique fécale a détecté 301 protéines composées de 154 d’origine humaine – principalement liées à la protection de la barrière intestinale – et 147 d’origine bactérienne – principalement des enzymes – aux jours 7, 30 et jusqu’à 90. “Nous avons constaté que les protéines produites après FMT améliore la réponse antibactérienne de [gut] cellules », a souligné Edwards.
Albuminequi est produite par le foie, est souvent réduite dans les maladies hépatiques chroniques, mais “après la FMT, les taux d’albumine dans le sang se sont avérés augmenter considérablement parce que le foie est réinitialisé pour produire cette protéine. L’albumine est également très bénéfique pour la fonction de barrière intestinale”, a ajouté le chercheur.
La FMT a également entraîné une réduction de l’ammoniac plasmatique (P = 0,0006 ; FMT vs placebo aux jours 30 [P = .011] et 90 [P = .025]). Edwards a expliqué que la FMT modifie le microbiome intestinal, qui se reprogramme métaboliquement en reconstituant les enzymes provenant de bactéries commensales qui étaient auparavant épuisées, provoquant une augmentation du métabolisme de l’ammoniac de sorte qu’il produit de l’énergie pour le système immunitaire et la barrière intestinale.
Les enzymes bactériennes impliquées dans la dénitrification et l’ammonification ont été augmentées dans les selles après FMT, en particulier l’aspartate ammoniac-lyase, avec 17 peptides de haute confiance également améliorés (FMT vs placebo, P = 0,031), et de même la sécrétion d’Hippurate urinaire au jour 30 en FMT vs placebo (P = 0,0299).
Dans les maladies du foie, l’ammoniac est à la fois mal métabolisé en raison d’enzymes bactériennes insuffisantes et mal excrété, d’où une accumulation dans le sang. “L’un des plus gros problèmes pour les patients atteints d’une maladie du foie est l’accumulation d’ammoniac dans le sang, qui peut provoquer une encéphalopathie hépatique et la mort. En réduisant les niveaux d’ammoniac grâce à l’effet de reprogrammation de la FMT, nous pourrions arrêter la mort liée à une maladie du foie pour deux raisons : l’encéphalopathie et l’infection », a déclaré Edwards.
Les chercheurs ont également découvert que la production de cytokines bénéfiques augmentait après la FMT, en particulier celles de la famille Th17 qui sont impliquées dans l’immunité muqueuse, l’inflammation et la lutte contre les infections.
Maladie du foie et résistance aux antimicrobiens
Les patients atteints d’une maladie hépatique chronique sont particulièrement à risque d’infections résistantes aux antimicrobiens car ils prennent quotidiennement des antibiotiques prophylactiques – 25% sont sous antibiotiques à long terme – et la perte de la barrière intestinale et l’augmentation de l’inflammation exacerbent encore le risque. “Ces patients sont exposés à un risque si élevé d’infections”, a déclaré Edwards. “Il convient de noter que les antibiotiques qu’ils prennent sont souvent des quinolones, qui sont fréquemment associées à la résistance aux antimicrobiens.”
Les maladies du foie et la résistance aux antimicrobiens sont intimement liées – elles sont toutes deux les principales causes de mortalité dans le monde – donc s’attaquer aux deux problèmes de concert récolte les bénéfices de deux crises de santé publique. “La plupart des gens ne réalisent pas à quel point la résistance aux antibiotiques et les maladies du foie sont étroitement liées. Ils ont la même étiologie de perturbation du microbiome intestinal et de la barrière intestinale. Les maladies du foie augmentent fortement, et ces mêmes personnes courent également un risque très élevé de résistance aux antibiotiques. Ici, nous essayons de résoudre les deux problèmes », a expliqué le chercheur.
Elle a également souligné que dans de nombreux cas, la seule option de traitement définitive pour les patients atteints de cirrhose est une greffe du foiemais les infections résistantes aux antibiotiques excluent souvent ces patients.
Une étude plus approfondie de la FMT à plus long terme pourrait trouver des avantages supplémentaires pour le foie. Le processus de cirrhose (fibrose) est une réaction aux dommages causés par l’infection et l’inflammation et à une mauvaise résolution de la réponse immunitaire. Ainsi, “si la FMT améliore la barrière intestinale et enrichit le microbiome, et réduit l’inflammation et l’infection, elle peut réduire la cirrhose”, dit Edwards. “Il est possible que plus nous intervenons tôt, mieux c’est.”
Jonel Trebicka, MD, PhD, de la clinique universitaire de Münster, Münster, Allemagne, et responsable d’un grand consortium européen sur le microbiome du foie appelé MICROB-PREDICTa salué la recherche, notant qu’il s’agissait d’un “merveilleux travail qui souligne clairement que l’axe intestin-foie dépend de l’interaction microbiome-hôte dans la santé et la maladie”.
“Un message de haut niveau est que cela signifie que nous devons prendre soin de l’environnement intestinal pour restaurer et maintenir la santé du foie. L’interaction du microbiome avec l’épithélium intestinal est cruciale pour le métabolisme des toxines qui endommagent le foie et provoquent également une inflammation. dans les intestins et le sang et aggraver les maladies du foie », a-t-il déclaré.
Le co-modérateur Aleksander Krag, MD, professeur et chef de l’hépatologie à l’Université du Danemark du Sud et à l’hôpital universitaire d’Odense, au Danemark, et vice-secrétaire de l’EASL a fait remarquer que “C’est [such an] étude passionnante et belle présentation.”
Le procès PROMISE
Le Essai PROMESSE a commencé très récemment et est une extension de PROFIT qui vise à recruter 300 patients à travers le Royaume-Uni. Shawcross a déclaré que les patients de PROFIT avaient suggéré que les comprimés seraient préférés à l’endoscopie pour l’administration de FMT. Contrairement à l’étude pilote, qui n’a administré qu’une seule dose et suivi les participants pendant 90 jours, PROMISE randomisera les participants pour qu’ils reçoivent soit des gélules FMT, soit un placebo tous les 3 mois pendant 2 ans.
Edwards et Shawcross n’ont révélé aucune relation financière pertinente. Trebicka a déclaré les honoraires des conférenciers de GORE et dirige le MICROB-PREDICT, qui est financé par le programme de recherche et d’innovation Horizon 2020 de l’Union européenne. Krag a été conférencier pour Norgine, Siemens et Nordic Bioscience, et a participé à des conseils consultatifs pour Norgine et Siemens, tous en dehors du travail soumis. Il reçoit des royalties de Gyldendal et Echosense. Il fait également partie du projet MICROB-PREDICT.
Congrès international du foie (ILC) 2023 : Résumé GS-007. Présenté le 23 juin 2023.
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