Bien que souvent liée à des résultats délétères dans certains états pathologiques, la protéine C-réactive (CRP) marqueur inflammatoire produite par les hépatocytes peut être un point de contrôle qui protège contre les lésions hépatiques aiguës induites par l’acétaminophène, selon les résultats de la recherche.
Sur la base des résultats de l’étude, les chercheurs pensent que la suppression à long terme de la fonction ou de l’expression de la CRP peut augmenter la sensibilité d’un individu aux lésions hépatiques induites par l’acétaminophène. En revanche, la CRP “pourrait être exploitée comme une approche thérapeutique prometteuse pour traiter l’hépatotoxicité causée par une surdose de drogue”, ont écrit les auteurs de l’étude Hai-Yun Li, MD, de l’Université Xi’an Jiaotong dans le Shaanxi, en Chine, et ses collègues en gastroentérologie cellulaire et moléculaire. et Hépatologie.
Selon Li et ses collègues, une cause majeure d’insuffisance hépatique aiguë est une lésion hépatique induite par l’acétaminophène, mais malgré ce risque, il existe très peu d’options de traitement pour cette maladie. Le seul traitement approuvé pour cette complication est la N-acétylcystéine (NAC).
Bien que la CRP représente un marqueur de l’inflammation à la suite d’une lésion tissulaire, une étude de 2020 et une de 2018 suggèrent que la protéine régule l’activation du complément et peut moduler les réponses des cellules immunitaires. Les auteurs de la présente étude ont noté que peu d’études ont exploré les rôles de l’activation complémentaire et des réponses modulées des cellules immunitaires via le jeu de la CRP dans les lésions hépatiques aiguës induites par l’acétaminophène.
Pour élucider davantage le rôle de la CRP dans ce contexte, Li et les chercheurs ont évalué les mécanismes d’action de la CRP à la fois in vitro et chez les souris CRP avec inactivation du récepteur Fcy 2B. Les chercheurs ont suggéré que la CRP pourrait moduler les réponses des cellules immunitaires via ces récepteurs. De plus, les chercheurs ont évalué l’action de la CRP chez les souris avec knock-out pour C3, étant donné que des études antérieures suggéraient que le knock-out C3 pourrait atténuer les lésions hépatiques induites par l’acétaminophène chez la souris.
Les chercheurs ont également étudié l’expression hépatique des mutants CRP qui étaient défectueux dans l’interaction du complément. Enfin, les chercheurs ont cherché à comprendre le potentiel thérapeutique du marqueur inflammatoire en effectuant une administration intrapéritonéale de CRP humaine 2 ou 6 heures après l’induction d’une lésion hépatique aiguë induite par l’acétaminophène chez des souris de type sauvage.
L’injection de 300 mg/kg d’acétaminophène sur 24 heures a entraîné des lésions hépatiques manifestes chez les souris de type sauvage, caractérisées par des taux accrus d’alanine transaminase (ALT) et d’aspartate transaminase (AST) circulantes ainsi qu’une nécrose massive des hépatocytes. Les chercheurs ont noté que ces manifestations étaient exacerbées de manière significative chez les souris knock-out pour la CRP.
L’administration intraveineuse de CRP humaine chez les souris atteintes d’une lésion hépatique induite par le médicament a sauvé les défauts causés par le knock-out de la CRP chez la souris. De plus, l’administration de CRP humaine a atténué les lésions hépatiques aiguës induites par l’acétaminophène chez les souris de type sauvage. Les chercheurs ont écrit que ces résultats démontrent que la CRP endogène et humaine « est à la fois protectrice », au moins dans les modèles murins de lésions hépatiques induites par l’acétaminophène.
Dans une deuxième expérience, les chercheurs ont examiné les mécanismes impliqués dans la protection de la CRP dans les premières phases des lésions hépatiques d’origine médicamenteuse. Sur la base de l’expérience, les chercheurs ont découvert que le knock-out d’un récepteur inhibiteur Fcy médiant les activités anti-inflammatoires de la CRP n’a démontré que des “effets marginaux” sur la protection de la protéine dans les lésions hépatiques induites par l’acétaminophène.
Dans l’ensemble, les chercheurs ont suggéré que le marqueur inflammatoire n’agit probablement pas via le récepteur cellulaire Fcy 2B pour inhiber les phases précoces de la lésion des hépatocytes induite par l’acétaminophène. Les chercheurs ont plutôt expliqué que la CRP peut agir via le facteur H, qui est recruté par la CRP dans la régulation de l’activation du complément, pour inhiber la suractivation du complément sur les hépatocytes lésés. En fin de compte, ont expliqué les chercheurs, cela entraîne la suppression de l’amplification de la phase tardive de l’inflammation qui est médiée par les actions dépendantes du C3a des neutrophiles.
Enfin, les chercheurs ont découvert que l’administration intrapéritonéale de CRP humaine à 2,5 mg/kg chez des souris de type sauvage 2 heures après l’induction d’une lésion hépatique induite par l’acétaminophène entraînait une « atteinte hépatique nettement réduite », avec une efficacité similaire à celle de 500 mg/kg de N-acétylcystéine, le seul traitement disponible approuvé pour les lésions hépatiques induites par l’acétaminophène.
Les chercheurs ont noté que la N-acétylcystéine n’est efficace que pendant les premières phases de la lésion hépatique induite par l’acétaminophène et perd de son efficacité 6 heures après la lésion. En revanche, la CRP humaine dans cette étude était encore très efficace à ce stade. “Étant donné que les gens peuvent tolérer des niveaux élevés de CRP circulante, l’administration de cette protéine pourrait être une option prometteuse pour traiter [acetaminophen-induced liver injury] avec des effets secondaires minimes”, ont écrit les chercheurs.
L’étude a été financée par la Fondation nationale des sciences naturelles de Chine. Les chercheurs n’ont signalé aucun conflit d’intérêts avec des sociétés pharmaceutiques.
Cet article a été initialement publié sur MDedge.com, qui fait partie du réseau professionnel Medscape.
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