Le deucravacitinib et l’orélabrutinib – deux nouveaux médicaments oraux à l’étude pour le traitement du lupus érythémateux disséminé (LES) – ont obtenu de bons résultats dans les premiers essais cliniques rapportés sous forme de résumés de dernière minute au Congrès européen annuel de rhumatologie.
Dans l’étude de phase 2 PAISLEY, jusqu’à 58 % des patients traités par le deucravacitinib contre 34 % des patients traités par placebo ont atteint le critère d’évaluation principal de l’étude d’un SLE Responder Index-4 (SRI-4) après 38 semaines de traitement. Le deucravacitinib a également ” atteint ou amélioré de manière significative ” tous les critères d’évaluation secondaires définis dans l’essai de 363 patients et aurait un profil d’innocuité et de tolérabilité généralement similaire à celui du placebo.
Docteur Eric Morand
« Le deucravacitinib est prometteur en tant que nouvelle thérapie pour le LED et justifie une enquête plus approfondie dans les essais de phase 3 », a déclaré Eric F. Morand, MD, PhD, rhumatologue clinicien et directeur de l’École des sciences cliniques de l’Université Monash à Melbourne.
Dans une étude de phase 1b/2a distincte et en cours conçue pour évaluer l’orélabrutinib en tant que traitement potentiel du LED, aucun problème d’innocuité n’a été observé avec le médicament expérimental, ainsi qu’une “efficacité tendancielle”, qui soutient “d’autres études dans des essais plus vastes et à plus long terme”. “, selon les enquêteurs de l’étude.
“Ce qui distingue ces deux nouveaux médicaments des thérapies ciblées actuellement disponibles, c’est leur mode d’action”, a déclaré Md Yuzaiful Md Yusof, MBChB, PhD, qui n’a participé à aucune des deux études.
Dr Md Yuzaiful Md Yusof
“Les résultats de l’étude PAISLEY sont prometteurs, et il est bon de voir que les patients recrutés étaient d’ethnies diverses [50%–60% were White]”, a ajouté Md Yusof, chercheur principal au sein de l’Institut de médecine rhumatismale et musculosquelettique de Leeds (Angleterre) et rhumatologue consultant au Leeds Teaching Hospitals NHS Trust.
Il a noté que le taux de placebo était également faible : “Cela pourrait être dû au maintien d’une faible dose de fond de prednisolone, ce qui est souvent un défi dans la conception d’essais de SLE.”
Déucravacitinib — le cousin éloigné de la famille JAK ?
“Le deucravacitinib est un composé dont vous n’avez peut-être jamais entendu parler auparavant”, a déclaré Morand.
“C’est un inhibiteur d’une kinase appelée TYK2, qui, en gros, est membre de JAK [Janus kinase] famille », a-t-il expliqué dans une interview. TYK2 régule la transduction du signal en aval des récepteurs des voies de l’interleukine (IL)-23 et de l’IL-12 et de la famille des interférons de type I.
“C’est un ensemble très limité de signaux de cytokines” qui sont bloqués avec le deucravacitinib, a-t-il dit, ajoutant que cela signifie qu’il cible plus directement les mécanismes pathogènes du SLE que peut-être d’autres composés inhibiteurs de JAK.
“Cela signifie également qu’il ne devrait pas avoir certains des inconvénients des autres inhibiteurs de JAK”, a déclaré Morand, “comme les effets secondaires hématopoïétiques, y compris les cytopénies”.
L’étude de phase 2 PAISLEY
Cette étude a porté sur 363 patients atteints de LED actif modéré à sévère. Ils ont été recrutés et randomisés pour recevoir un placebo (n = 90) ou l’une des trois doses de deucravacitinib : 3 mg deux fois par jour (n = 91), 6 mg deux fois par jour (n = 93 ), ou 12 mg une fois par jour (n = 89). La plupart des patients prenaient également plusieurs traitements de fond, mais cela était similaire dans les quatre bras de traitement.
Le critère d’évaluation principal du SRI-4 après 38 semaines de traitement a été atteint par 34,4 % des patients ayant reçu le placebo, mais 58,2 % de ceux traités par le deucravacitinib 3 mg deux fois par jour (P = 0,0006 versus placebo), 49,5 % (P = 0,021) de ceux traités avec 6 mg deux fois par jour, et 44,9 % (P = 0,078) traités avec 12 mg une fois par jour.
“Tous les critères de jugement secondaires ont été atteints ou améliorés de manière significative à la semaine 48, y compris SRI-4, BICLA [British Isles Lupus Assessment Group-based Composite Lupus Assessment]état d’activité faible de la maladie [LLDAS]réduction des maladies de la peau et réduction de l’arthrite », a déclaré Morand.
En outre, les premiers résultats des biomarqueurs ont montré des réductions des titres d’ADN double brin et des augmentations du complément C4 sérique avec le deucravacitinib pendant toute la durée de l’étude.
Au cours de la discussion, Morand a été interrogé sur la réponse à la dose apparemment négative ou inverse observée dans l’essai, avec les meilleurs résultats observés avec la dose de 3 mg deux fois par jour, puis des effets plus faibles observés avec deux doses plus élevées.
“Notre analyse est qu’il ne s’agit pas d’une dose-réponse inverse, mais plutôt d’une dose-réponse plate au-dessus des 3 mg [twice daily] dose”, a-t-il déclaré, notant qu’il y avait un taux d’abandon plus élevé en raison d’effets indésirables dans le groupe de 12 mg une fois par jour et que ces participants étaient enregistrés comme non-répondeurs.
“Nous pensons que ce que nous avons vu ici, c’est que 3 mg deux fois par jour est une dose suffisante et qu’il n’y a pas eu de gain thérapeutique supplémentaire au-delà de cela.”
Les taux d’événements indésirables (EI), d’EI graves et d’EI d’intérêt étaient globalement assez similaires entre les groupes deucravacitinib et placebo. Les effets indésirables les plus fréquemment observés avec le deucravacitinib étaient les infections des voies respiratoires supérieures, la rhinopharyngite, les maux de tête et les infections des voies urinaires. Les réactions cutanées, telles que l’acné, les éruptions cutanées et le prurit, entre autres, étaient plus fréquentes avec le deucravacitinib que chez les patients traités par placebo.
Fait important, Morand a noté qu’il n’y avait pas d’événements cardiaques majeurs ou d’événements thrombotiques et qu’aucun décès n’a été observé dans l’étude. Il n’y avait aucun signe d’augmentation des infections graves ou opportunistes, y compris le zona. Il n’y avait aucun effet sur les paramètres de laboratoire communs.
“Ce sont des résultats très encourageants pour les patients atteints de LED”, a déclaré Albert Roy, directeur exécutif de Lupus Therapeutics, dans un communiqué de presse publié par la Lupus Research Alliance.
“Nous sommes honorés d’avoir joué un rôle dans ce travail passionnant en aidant à mener cet essai clinique par le biais de notre réseau de chercheurs cliniques sur le lupus composé de centres universitaires nord-américains renommés.”
Dans une interview, il a ajouté: “Nous sommes prudemment optimistes. Espérons que s’il continue de progresser dans la phase 3, ce sera le premier agent oral qui sera approuvé pour le lupus, nonobstant la prednisone et le Plaquenil. [hydroxychloroquine]dans les années 50.”
Étude de phase 2 sur l’orélabrutinib dans le LED
Une autre approche de voie d’administration orale à l’étude dans le LES est l’utilisation de l’orelabrutinib, un inhibiteur irréversible de la tyrosine kinase de Bruton (BTK) qui a été approuvé en Chine en décembre 2020 pour le traitement de certains lymphomes et leucémies.
La justification de son test dans le SLE provient de deux études précliniques qui avaient suggéré un avantage possible dans la réduction de l’activité de la maladie, a expliqué Zhanguo Li, MD, PhD, professeur à l’Hôpital populaire de l’Université de Pékin à Pékin. Il a présenté les résultats d’une étude de recherche de dose de phase Ib/IIa randomisée, en double aveugle, contrôlée par placebo, comparant trois doses différentes d’orélabrutinib (50, 80 et 100 mg, une fois par jour) à un placebo.
Comme dans l’essai sur le deucravacitinib, le SRI-4 a été utilisé pour évaluer l’efficacité potentielle de l’orélabrutinib, bien que dans une population de patients beaucoup plus petite (n = 92) et à un moment plus court (12 semaines). Les résultats ont montré une différence de 11 % à 20 % entre le pourcentage de patients qui répondaient aux critères de réponse SRI-4 avec l’orélabrutinib et ceux sous placebo, à respectivement 46,5 %, 53,3 %, 56,3 % et 35,7 %.
Les scores de l’indice d’activité de la maladie SLE (SLEDAI) ont montré un bénéfice similaire de l’orélabrutinib par rapport au placebo, avec 54 % à 63 % et 30 % des patients, respectivement, obtenant un score de 8 ou plus.
Les taux d’événements indésirables étaient similaires à ceux du placebo, la plupart des événements étant de nature légère ou modérée. Trois patients traités par orélabrutinib ont présenté des effets indésirables graves, dont un de grade 3, mais aucun décès n’a été signalé.
Les données pharmacocinétiques et pharmacodynamiques ont montré un effet dose, et une occupation presque complète de BTK a été obtenue à tous les niveaux de dose pendant 24 heures, conformément à une administration une fois par jour.
“BTK joue un rôle important dans la régulation des lymphocytes B, donc le blocage des lymphocytes B et des cellules myéloïdes par l’inhibition de BTK est une nouvelle cible potentielle intéressante pour le SLE”, a déclaré Md Yusof.
“Les données de ce premier essai de détermination de la dose sont encourageantes. Aucun signal de sécurité majeur en dehors d’une légère réduction du nombre de lymphocytes et de globules blancs”, a-t-il ajouté.
“Il reste encore de nombreux défis à relever pour le développement de ce médicament, d’autant plus qu’aucun des inhibiteurs de la BTK n’a encore réussi les essais de phase 3 dans les maladies rhumatismales et musculo-squelettiques”, a déclaré Md Yusof.
Premiers jours pour les deux agents
Bien que les deux semblent actuellement prometteurs, le deucravacitinib et l’orélabrutinib en tant que nouveaux agents possibles pour le LED n’en sont qu’à leurs débuts.
Outre le LES, le deucravacitinib est actuellement testé dans plusieurs maladies à médiation immunitaire. Cela comprend le psoriasis, pour lequel deux essais de phase 3 – POETYK PSO-1 et POETYK PSO-2 – sont déjà terminés, et le rhumatisme psoriasique, pour lequel un essai de phase 2 a été signalé ; le tout avec des résultats positifs.
Les tests de phase 3 du deucravacitinib se poursuivront et le recrutement pourrait commencer vers la fin de cette année, mais il faudra des années pour terminer les études, a déclaré Morand. Même si les essais s’avèrent positifs, aucun des deux agents ne sera disponible pour une utilisation clinique avant plusieurs années.
Un cas typique est l’anifrolumab (Saphnelo), que Morand a participé à l’évaluation. Malgré son approbation aux États-Unis et dans une grande partie du monde, le médicament est toujours en cours de remboursement.
“Les données de l’essai et de nombreuses analyses post hoc montrent clairement qu’il s’agit d’une avancée majeure dans le traitement du lupus”, a-t-il déclaré dans une interview, mais “l’accès est limité dans la plupart des endroits, donc une expérience pratique avec ce nouveau traitement est encore limité pour la plupart des cliniciens.”
Comme pour toutes les autres nouvelles approches ciblées à l’étude, “bien qu’il y ait beaucoup d’activités d’essais, il reste encore quelques années avant que l’un des essais actuels ne délivre un nouveau traitement. C’est s’ils fournissent des résultats positifs. En effet, il y a eu de nombreux agents qui se sont révélés prometteurs à la phase 2 mais qui tombent ensuite à l’obstacle final de la phase 3, y compris le baricitinib, dont Morand a fait état dans une présentation par affiche distincte.
Les données de la phase 3 se sont révélées décevantes : “Les résultats ne sont pas suffisamment positifs pour que cela aille de l’avant”, a-t-il déclaré, ajoutant que “la transition d’une phase 2 réussie à une phase 3 réussie est difficile, et de nombreux produits ont échoué”.
Morand a ajouté : “C’est une période très excitante pour la recherche sur le lupus, et il y a beaucoup d’optimisme quant à l’avenir. Mais quand je retournerai à ma clinique demain, je traiterai mes patients exactement comme je l’ai fait la semaine dernière et l’année dernière. .”
Il reste à voir si le deucravacitinib tiendra ses premières promesses, mais c’est un début impressionnant. Un point positif pour les patients est qu’il s’agit d’un médicament oral, avec le potentiel d’améliorer l’accès au traitement à travers le monde où l’obtention de perfusions peut être un problème.
“Ce sont quelques-unes des données les plus intéressantes que j’ai vues au niveau de la phase 2 en termes de taille d’effet sur toutes les lectures utilisées”, a déclaré Morand. “Il n’y a pas de conjecture ici; cela a fonctionné pour toutes les mesures. C’est très rassurant.”
L’étude PAISLEY a été parrainée par Bristol-Myers Squibb. Morand a agi en tant que consultant auprès de la société et a reçu un soutien à la recherche pour la conduite de l’essai. Il a révélé avoir agi en tant que consultant ou avoir reçu des fonds de recherche d’AbbVie, Amgen, AstraZeneca, Biogen, Eli Lilly, EMD Serono, Janssen, Genentech, Servier, Novartis et UCB.
Roy est le directeur exécutif de Lupus Therapeutics, qui gère le Lupus Clinical Investigators Network basé en Amérique du Nord. Lupus Therapeutics est la branche des essais cliniques de la Lupus Research Alliance, un bailleur de fonds non gouvernemental à but non lucratif de la recherche sur le lupus dans le monde. L’étude sur l’orelabrutinib a été parrainée par InnoCare Pharma. Li est l’investigateur principal de l’essai mais n’avait aucun conflit d’intérêts à déclarer. Md Yusof a révélé avoir reçu des honoraires de conseil d’Aurinia Pharmaceuticals.
Cet article a été initialement publié sur MDedge.com, qui fait partie du réseau professionnel Medscape.
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