L’EPA réduit-elle le risque CV ? REDUCE-IT revisité

Les résultats de l’essai REDUCE-IT ont suggéré que l’icosapent éthyl réduit le risque d’événements ischémiques chez les patients présentant des triglycérides élevés malgré l’utilisation de statines – mais immédiatement, la controverse a tourbillonné.

Le produit sur ordonnance (Vascepa), composé d’une forme “hautement purifiée” de l’acide eicosapentaénoïque (EPA), un acide oméga-3, a été annoncé en 2018 comme inaugurant “l’aube d’une nouvelle ère” dans la prévention des maladies cardiovasculaires (MCV) qui “devrait définitivement changer la pratique à l’avenir”, selon l’auteur principal de REDUCE-IT, Deepak L. Bhatt, MD, anciennement du Brigham and Women’s Hospital à Boston et maintenant directeur du Mount Sinai Heart Center à New York.

Cependant, les sceptiques se sont demandé pourquoi les résultats différaient de la plupart des essais précédents d’huile de poisson qui n’avaient montré aucun avantage. Était-ce dû à la forte dose d’EPA : 4 g/jour contre 1 g par jour dans les essais précédents avec des capsules d’huile de poisson ? Était-ce la formulation différente de l’EPA purifié par rapport aux combinaisons plus courantes d’EPA et d’acide docosahexaénoïque (DHA) ? Ou, comme l’a suggéré Steven Nissen, MD, directeur académique du Heart and Vascular Institute de Cleveland Clinic et d’autres, était-ce dû aux effets négatifs du placebo d’huile minérale, étant donné les augmentations significatives du cholestérol des lipoprotéines de basse densité (LDL-C ) et la protéine C-réactive à haute sensibilité (hsCRP) observées dans le groupe témoin ?

“Tous les oméga-3 ne sont pas créés égaux”

Commentant récemment pour lecoeur.org | Medscape CardiologieBhatt a déclaré: “Je pense qu’il y a confusion dans le domaine. C’est un défi quand un seul médicament dans une classe semble bon et que tout le reste dans cette classe semble mauvais. Cela en soi peut engendrer un certain scepticisme. De plus, tout le monde n’embrasse pas toujours les progrès. Certaines personnes ont d’autres raisons de contester des ensembles de données ; par exemple, cela pourrait être parce qu’elles mènent des essais concurrents avec des médicaments concurrents.”

Dr Deepak Bhatt présentant REDUCE-IT aux sessions scientifiques AHA 2018.

REDUCE-IT a recruté plus de 8 000 patients à haut risque CV malgré un traitement par statine et les a assignés au hasard à 2 g d’EPA deux fois par jour ou au placebo d’huile minérale. Bien que les résultats aient montré une réduction de 25 % du taux d’événements CV dans le groupe EPA, il y avait également un risque accru de fibrillation auriculaire chez ceux qui prenaient de l’EPA après un suivi médian de 4,9 ans.

Bhatt a noté qu’Amarin, qui fabrique Vascepa, est essentiellement une société à médicament unique et que le cours de son action dépend du produit. Lorsque les résultats de l’essai ont été publiés, il a déclaré: “Il y avait des gens dans le monde des investisseurs qui voulaient que le cours de l’action monte ou veuille qu’il baisse, et ils faisaient alternativement de la publicité ou dénigraient les données dans les deux cas, parfois de manière inappropriée et excessive. , ce qui a créé du bruit autour de la science.”

Le fait est, a-t-il dit, “tous les acides gras oméga-3 ne sont pas créés égaux. Il existe des différences entre les suppléments et les médicaments sur ordonnance, et au sein des médicaments sur ordonnance, des différences entre l’EPA pur et les mélanges d’EPA et de DHA.”

Bhatt a ajouté que d’autres essais ont également montré des résultats positifs. Il a souligné l’essai JELIS, publié en 2007, qui a montré une réduction de 19 % des événements CV indésirables majeurs avec une dose quotidienne d’EPA de 1,8 g.

Plus récemment, RESPECT-EPA a été présenté lors des sessions scientifiques 2022 de l’American Heart Association. Cette étude présentait des problèmes méthodologiques et était sous-alimentée, mais elle suggérait un avantage possible de l’EPA dans la réduction des événements CV chez les patients atteints de maladie coronarienne chronique qui prenaient des statines. . “En regardant la totalité des preuves, je pense qu’il est assez clair qu’il y a un avantage CV”, a déclaré Bhatt.

Effets placebo ?

Les inquiétudes concernant le placebo d’huile minérale jettent un doute sur cet avantage. Le tableau 4 du supplément accompagnant la publication de REDUCE-IT dans le Journal de médecine de la Nouvelle-Angleterre montre des augmentations significatives du cholestérol non HDL, du LDL-C, de l’apolipoprotéine B et de la hsCRP dans le groupe témoin.

Jane Armitage, MBBS, professeure d’essais cliniques et d’épidémiologie à l’unité de service des essais cliniques de l’Université d’Oxford, au Royaume-Uni, a déclaré dans une interview : “J’ai été surprise par le contrecoup et j’ai estimé à l’époque qu’il était peu probable que l’huile minérale soit le problème. Mais l’importance de l’avantage était toujours hors de propos.

“Deux autres éléments de preuve ont influencé ma pensée depuis lors”, a-t-elle déclaré. L’un est l’absence d’effet de doses élevées d’huiles de poisson dans l’essai STRENGTH. STRENGTH a testé 4 g d’huile oméga-3 contenant un mélange d’EPA et de DHA et n’a trouvé aucun avantage chez les patients à haut risque traités aux statines.

“La quantité d’EPA [was] sensiblement moins que ce qui est indiqué dans REDUCE-IT », a déclaré Armitage, « mais il me semble que dans une population hypertriglycéridémique similaire, si l’effet était dû à l’EPA, vous auriez vu un certain impact dans STRENGTH – et aucun n’a été vu.

“L’autre élément de preuve se trouve dans un article de Paul Ridker, MD, et al sur les changements dans les biomarqueurs pendant REDUCE-IT”, a-t-elle déclaré. “Plusieurs biomarqueurs inflammatoires associés à l’athérosclérose ont augmenté au cours de l’étude parmi ceux qui ont reçu de l’huile minérale, mais sont restés largement inchangés dans le groupe EPA. Cela contraste avec ce qui est observé avec ces biomarqueurs dans d’autres grands essais, où aucun changement n’a été observé dans le placebo. groupes, et soulève une fois de plus la possibilité que les avantages apparents de l’EPA puissent être liés au danger de l’huile minérale.”

Encore de la place pour les avantages ?

Basé en grande partie sur les résultats de REDUCE-IT, Vascepa est actuellement approuvé par la Food and Drug Administration des États-Unis comme traitement d’appoint pour réduire le risque d’événements CV chez les adultes présentant des taux de triglycérides élevés (≥ 150 mg/dL). Les patients doivent également avoir une maladie cardiovasculaire ou un diabète établi et au moins deux facteurs de risque CV supplémentaires et il leur est conseillé de poursuivre leur activité physique et de maintenir une alimentation saine.

Nissen, l’auteur principal de l’essai STRENGTH, a déclaré lecoeur.org | Medscape Cardiologie“REDUCE-IT est une valeur aberrante. D’autres essais sur les acides gras oméga-3, dont certains très importants, n’ont montré aucun bénéfice, et une méta-analyse de près de 78 000 patients n’a montré aucun effet bénéfique. Dans ce contexte”, a-t-il déclaré, “Le grand ‘bénéfice’ observé dans REDUCE-IT n’a aucun sens.”

Nissen a noté qu’une analyse secondaire de STRENGTH a en outre montré que des niveaux plasmatiques plus élevés d’EPA ne réduisaient pas les résultats CV. Il a également souligné le risque élevé de fibrillation auriculaire avec l’EPA. “Nous avons besoin de voir une autre étude comparant l’EPA à un comparateur neutre tel que l’huile de maïs, qui n’a eu aucun effet significatif sur les biomarqueurs lipidiques ou inflammatoires dans STRENGTH”, a-t-il déclaré. “Sans un tel essai, les résultats de REDUCE-IT ne peuvent être acceptés comme définitifs.”

Ridker, l’auteur principal de la sous-étude REDUCE-IT qui a trouvé des changements de biomarqueurs avec le placebo d’huile minérale, a déclaré lecoeur.org | Medscape Cardiologie“Est-il possible que l’EPA soit un médicament exceptionnel ? Absolument, et je continue à le penser utile pour nos patients à très haut risque en prévention secondaire lorsque nous manquons d’options.”

“Mais”, a déclaré Ridker, qui est professeur à la Harvard Medical School et directeur du Center for Cardiovascular Disease Prevention de Brigham and Women’s, “la réalité… est que les incertitudes en cours doivent être résolues”. Comme Nissen, il pense que la meilleure façon de résoudre ces incertitudes est de procéder à un deuxième essai en utilisant un comparateur totalement neutre. “J’ai bon espoir que les National Institutes of Health des États-Unis jugeront bon d’entreprendre une telle entreprise, peut-être avec le soutien de partenaires de l’industrie.”

Bien qu’Armitage ne soit plus en pratique clinique, lorsqu’on lui a demandé comment elle pourrait utiliser l’EPA, elle a dit que cela pourrait être raisonnable pour les patients qui répondent aux critères de prescription et restent à haut risque après que tous les autres facteurs de risque ont été traités. Elle a ajouté que bien que l’EPA soit approuvée au Royaume-Uni, elle ne pense pas qu’elle soit largement prescrite.

Salim S. Virani, MD, PhD, professeur aux sections de cardiologie et de recherche cardiovasculaire du Baylor College of Medicine, qui a publié des articles sur REDUCE-IT et sur l’éligibilité et le coût de l’EPA dans le système américain des anciens combattants, a déclaré dans un interview, « Selon mon opinion personnelle, les cliniciens [should] optimiser d’abord le régime alimentaire et le mode de vie et travailler sur les causes secondaires, car ils jouent un rôle très important dans l’hypertriglycéridémie.” Il a également recommandé d’optimiser les niveaux de LDL-C en raison de “données cohérentes montrant que le contrôle du LDL-C conduit à une réduction significative des événements cardiovasculaires athérosclérotiques. “

“Une fois que ces deux étapes sont franchies et que les triglycérides restent toujours élevés”, a-t-il déclaré, “alors l’ajout d’EPA chez les patients atteints de MCV athéroscléreuse établie ou ceux atteints de diabète plus d’autres facteurs de risque CV peut être une option raisonnable pour réduire davantage le risque résiduel de MCV athéroscléreuse”.

Inertie clinique ?

Bhatt a reconnu que malgré les avantages de l’EPA dans le contexte de REDUCE-IT, “quelques problèmes entravent la prescription, en particulier aux États-Unis”.

Le fabricant de Vascepa, Amarin, a perdu une contestation de brevet aux États-Unis, permettant l’introduction relativement précoce de plusieurs génériques. “Ils ont perdu tout intérêt pour les États-Unis parce qu’il y a trois génériques.”

“La triste vérité est que s’il n’y a pas de représentant pharmaceutique qui dit:” Hé, regardez ces nouvelles données “, il y a une inertie clinique”, a déclaré Bhatt. Il croit que le manque de marketing nuira à la sensibilisation des médecins et « blessera finalement les patients parce qu’ils n’obtiendront pas le médicament ».

Le coût est également un problème, a affirmé Bhatt. Vascepa a des frais importants pour de nombreux patients, tout comme certains génériques. Actuellement, le produit de marque coûte environ 300 $ par mois sans assurance, selon drugs.com ; les prix des génériques varient considérablement, allant de 82 $ à 200 $ ou plus.

Malgré ces défis, il a noté que de nombreuses directives dans le monde ont déjà changé pour refléter les données, notamment l’American Diabetes Association et la US National Lipid Association.

Y aura-t-il un autre essai d’EPA avec un placebo neutre ? Bhatt pense que cela n’arrivera pas. “La société qui a financé REDUCE-IT a du mal à rester en vie, et un autre essai financé par des chercheurs comme RESPECT EPA serait probablement sous-alimenté et ne déplacerait pas beaucoup l’aiguille.”

Virani a convenu que s’il serait préférable de tester l’EPA contre un placebo totalement inerte, “savoir s’il y a suffisamment d’appétit pour financer un essai aussi important reste une grande question”.

Pendant ce temps, Bhatt a déclaré: “L’EPA n’est pas pour tout le monde, mais pour les patients à haut risque qui répondent aux critères d’inclusion rigoureux de REDUCE-IT, je pense que les cliniciens devraient au moins envisager l’utilisation de l’EPA d’une manière conforme à l’étiquette de la FDA américaine, l’étiquette canadienne et l’étiquette dans les régions d’Europe où le médicament est introduit. »

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