VIENNE — L’utilisation de médicaments immunosuppresseurs et antifibrotiques pour traiter la fibrose cutanée et pulmonaire conduit aux recommandations mises à jour de l’Alliance européenne des associations de rhumatologie (EULAR) pour le traitement de la sclérose systémique.
“La nouvelle recommandation la plus marquante concerne les preuves concernant les agents immunosuppresseurs et les antifibrotiques pour le traitement de la fibrose cutanée et de la fibrose pulmonaire”, a déclaré Francesco Del Galdo., MARYLAND, PhD, professeur de médecine expérimentale, rhumatologue consultant et spécialiste de la sclérodermie et des maladies du tissu conjonctif au Leeds Teaching Hospitals NHS Trust, Leeds, Angleterre. Del Galdo a présenté la mise à jour lors de la réunion annuelle EULAR 2024.
“Mais il existe également de nouvelles recommandations, notamment une population cible redéfinie pour la transplantation de cellules souches hématopoïétiques après le cyclophosphamide, le traitement combiné initial au moment du diagnostic de l’hypertension artérielle pulmonaire. [PAH]« et une recommandation négative pour l’utilisation d’anticoagulants pour l’hypertension artérielle pulmonaire », a noté Del Galdo, soulignant les principales mises à jour des recommandations de 2024.
Robert BM Landewé, MD, PhD, professeur et rhumatologue au centre médical de l’université d’Amsterdam, à Amsterdam, aux Pays-Bas, et au centre médical Zuyderland, à Heerlen, aux Pays-Bas, a co-modéré la séance sur les recommandations EULAR. “La gestion de la sclérose systémique est un domaine dans lequel il se passe beaucoup de choses”, a-t-il déclaré. « La dernière mise à jour remonte à 2017, et entre-temps, de nombreuses nouvelles approches ont vu le jour, notamment en ce qui concerne la fibrose cutanée et les maladies pulmonaires interstitielles. Six nouvelles recommandations ont été formulées, couvrant des médicaments comme le mycophénolate mofétil, le nintédanib, le rituximab et tocilizumab. Aucune de ces thérapies n’était présente dans les recommandations de 2017. Il semble que le domaine soit désormais prêt à élargir davantage les thérapies ciblées pour la gestion des manifestations musculo-squelettiques et gastro-intestinales, la calcinose et la gestion locale des ulcères digitaux.
Les « continuums thérapeutiques » facilitent la gestion des maladies
Del Galdo et ses collègues ont regroupé les différentes interventions dans ce que les recommandations qualifient de « continuums thérapeutiques » fondés sur des données probantes. Celles-ci couvrent six des huit manifestations cliniques différentes de la sclérose systémique : le phénomène de Raynaud, les ulcères digitaux, l’hypertension pulmonaire, les manifestations musculo-squelettiques, la fibrose cutanée, la maladie pulmonaire interstitielle (MPI) et la crise gastro-intestinale et rénale.
Une diapositive montrant les différentes forces de preuve pour divers médicaments dans les huit manifestations illustrait le principe qui sous-tend les continuums thérapeutiques. “Ces ‘continuums thérapeutiques’ suggèrent un mécanisme pathogénétique commun à l’origine des diverses manifestations de la maladie”, a déclaré Del Galdo. Par exemple, il a noté : « Si le rituximab a eu une réponse positive au niveau de la peau et des poumons, cela suggère que les cellules B jouent un rôle dans les manifestations cliniques de la peau et des poumons dans cette maladie. »
Del Galdo a souligné le nouveau continuum d’immunosuppression et les traitements associés pour la fibrose cutanée et pulmonaire. “Pour les atteintes cutanées, le groupe de travail a recommandé le mycophénolate, le méthotrexate et le rituximab, le tocilizumab ayant un niveau de preuve plus faible et une force de recommandation plus faible ; de même, dans les maladies pulmonaires interstitielles, nous avons le rituximab, le mycophénolate, le cyclophosphamide et le nintédanib, et tous ces éléments. ont le niveau de preuve le plus élevé, le tocilizumab se voit attribuer un niveau de preuve inférieur à celui des autres médicaments.
Il a également cité les médicaments inhibiteurs de la phosphodiestérase 5 (PDE5i) utilisés dans le traitement du phénomène de Raynaud, des ulcères digitaux et de l’hypertension artérielle pulmonaire, qui forment ensemble un continuum thérapeutique vasculaire.
La complexité de la sclérose systémique et de ses manifestations multiples a été un déterminant majeur des recommandations, a souligné Del Galdo. “Le groupe de travail s’est rendu compte qu’étant donné qu’il s’agit d’une maladie très complexe, nous ne pouvons pas recommander un seul traitement sans condition. Par exemple, avec le mycophénolate mofétil, ce qui fonctionne pour la plupart des patients pour les manifestations cutanées et pulmonaires pourrait ne pas être efficace pour une personne souffrant de diarrhée sévère, dans laquelle Le mycophénolate est contre-indiqué. Ainsi, le niveau de recommandation le plus élevé avec lequel le groupe de travail se sentait à l’aise était « devrait être pris en compte ».
Del Galdo a souligné que la nature complexe de la sclérose systémique signifie que « lorsqu’on envisage de traiter une manifestation, il faut toujours aussi considérer toutes les autres manifestations cliniques vécues par le patient, et c’est ce scénario aux multiples facettes qui mènera finalement à votre solution finale ». choix.”
En ce qui concerne les nouvelles preuves concernant la consommation de drogues, Del Galdo a déclaré que le rituximab possède le niveau de preuve le plus élevé pour les manifestations cutanées et pulmonaires, que le nintédanib est nouveau dans les poumons et que le tocilizumab est nouveau à la fois dans la peau et dans les poumons.
Pour traiter la sclérose systémique-hypertension artérielle pulmonaire (SSc-HTAP), tant qu’il n’y a pas de contre-indications, le groupe de travail recommande d’utiliser la PDE5i et les antagonistes des récepteurs de l’endothéline (ERA) au moment du diagnostic. Les données des essais de phase 3 montrent de meilleurs résultats lorsque la combinaison est établie tôt.
Le groupe de travail suggère d’éviter l’utilisation de la warfarine dans le traitement de l’HTAP. “Ceci est étayé par un signal provenant de deux essais montrant une augmentation de la morbidité et de la mortalité chez ces patients”, a noté Del Galdo.
Il a également souligné que le sélexipag et le riociguat étaient des ajouts nouveaux et importants en deuxième intention pour le traitement de l’HTAP et que, conformément à l’approche de l’ERA, la recommandation de l’EULAR soutient un suivi fréquent pour établir une approche « traiter jusqu’à cibler » afin de maximiser les résultats cliniques. résultats en SSc-PAH et SSc-ILD. “Plus précisément, pour la première fois, nous recommandons de surveiller l’effet de toute intervention choisie dans les 3 à 6 mois suivant le début. Les preuves suggèrent qu’il existe un groupe de patients qui répondent et certains qui répondent moins bien et qui pourraient bénéficier d’une seconde -intervention en ligne.”
Par exemple, les résultats d’un essai soutiennent l’approche consistant à ajouter un agent antifibrotique pour réduire la progression chez les personnes atteintes de fibrose pulmonaire progressive. “De même, pour l’hypertension pulmonaire, nous recommandons de mettre les patients sous double traitement et, en cas d’échec, de les mettre sous sélexipag ou de passer le PDE5i au riociguat”, a déclaré Del Galdo.
Le programme de recherche sur la sclérose systémique et les recommandations s’alignent
Del Galdo a souligné la valeur des continuums thérapeutiques pour faire progresser la compréhension de la maladie. “Cela commence à nous apprendre ce que nous savons et ce que nous ne savons pas et où devons-nous rassembler davantage de preuves. En effet, ils déterminent où se situent les lacunes de la thérapie, et cela commence à orienter le programme de recherche.
« En fait, ce qui est vraiment intéressant dans cette mise à jour des recommandations — certainement du point de vue de la compréhension de la maladie — c’est que nous commençons à avoir une vue d’ensemble des manifestations cliniques de la sclérodermie qui ont si souvent été traitées séparément. commencer à construire une carte de preuves cumulatives de cette maladie.
En 2017, le programme de recherche préconisait largement l’identification de médicaments ciblant le système immunitaire contre la fibrose cutanée et pulmonaire, a souligné Del Galdo. “Maintenant, nous avons fait cela – nous avons identifié des médicaments immunosuppresseurs appropriés – et cela témoigne de l’importance de ces recommandations, car ce qui a donné la priorité au programme de recherche il y a 10 ans a fini par éclairer les essais cliniques et en a fait partie des recommandations.”
“Nous avons définitivement fait un pas en avant par rapport à cette recommandation de 2017 et nous sommes plus proches de ce que nous aimerions faire”, a-t-il affirmé.
La rémission est insaisissable mais se rapproche
À certains égards, selon Del Galdo, la recherche et le développement progressent relativement lentement, notamment par rapport à d’autres maladies rhumatologiques telles que la polyarthrite rhumatoïde. “Nous ne pouvons pas encore mettre les patients atteints de sclérose systémique en rémission. Mais je pense que nous avons une longueur d’avance dans la mesure où nous avons désormais établi l’approche du traitement à la cible pour maximiser l’efficacité avec laquelle nous pouvons stopper la progression de la maladie, mais nous ne pouvons pas encore mettre ces patients en rémission”, a-t-il déclaré. La sclérose systémique a de multiples manifestations et les dommages fibrotiques ne peuvent être inversés. “Pour l’instant, la cicatrice restera là pour toujours”, a-t-il noté.
Jusqu’à ce qu’une rémission soit réalisable, Del Galdo conseille de diagnostiquer et de traiter les patients plus tôt pour prévenir les manifestations fibrotiques.
Del Galdo a expliqué les trois principales priorités du programme de recherche sur la sclérose systémique. “Il y en a trois parce qu’il s’agit d’une maladie très complexe. La première consiste à prendre en compte la voix du patient – c’est la plus importante, et les patients disent qu’ils souhaitent une approche plus holistique – donc tester et traiter plusieurs manifestations ensemble.”
Deuxièmement, Del Galdo a déclaré qu’il aimerait voir développé une mesure rapportée par les patients qui puisse capturer l’ensemble de la maladie.
Troisièmement, du point de vue d’un médecin, Del Galdo a déclaré : « Nous voulons envoyer les patients en rémission. Nous devons continuer à déconvolutionner davantage les manifestations cliniques et trouver le goulot d’étranglement au début de l’histoire naturelle de la maladie.
“Si nous parvenons à trouver un médicament efficace très tôt, avant que les patients ne commencent à présenter huit manifestations différentes avec différents niveaux de gravité, nous serons alors sur la bonne voie, qui, nous l’espérons, aboutira à une rémission.”
Del Galdo a fait partie du bureau des conférenciers d’AstraZeneca et de Janssen ; consulté pour AstraZeneca, Boehringer Ingelheim, Capella, Chemomab, Janssen et Mitsubishi-Tanabe ; et a reçu une subvention ou un soutien à la recherche d’AbbVie, AstraZeneca, Boheringer Ingelheim, Capella, Chemomab, Kymab, Janssen et Mitsubishi-Tanabe. Landewé n’avait aucune divulgation pertinente.
Becky McCall, MSc, MScPH, est une journaliste médicale basée à Londres, au Royaume-Uni.
