Le traitement des personnes obèses mais non diabétiques avec le tirzepatide, un agoniste à double incrétine, a produit en toute sécurité des niveaux de perte de poids « sans précédent » chez la grande majorité des patients dans SURMOUNT-1, un essai contrôlé par placebo avec plus de 2 500 personnes souffrant d’obésité ou de surpoids, plus à moins une complication liée au poids.
Bien que l’essai pivot n’ait pas directement comparé l’injection sous-cutanée hebdomadaire avec le tirzepatide twincretin (à 5 mg, 10 mg ou 15 mg) avec la chirurgie bariatrique ou ce qui a été le champion en titre des agents amaigrissants, une injection de 2,4 mg/semaine de semaglutide (Wegovy), les nouvelles découvertes sont impressionnantes car elles ont éclipsé les performances passées du sémaglutide d’au moins trois façons importantes, a déclaré Ania M. Jastreboff, MD, PhD, chercheuse principale de SURMOUNT-1, lors des sessions scientifiques annuelles de l’American Diabetes Association.
Premièrement, la dose la plus élevée testée de tirzepatide, 15 mg/semaine, pendant 72 semaines, a produit une perte de poids de base de 5 % ou plus chez 91 % à 96 % des patients, un effet “non observé auparavant” dans aucun essai de phase 3 antérieur. d’un agent de perte de poids, a noté Jastreboff, endocrinologue et directeur de la gestion du poids et de la prévention de l’obésité à la Yale School of Medicine de New Haven.
Deuxièmement, le niveau moyen de perte de poids parmi les 630 personnes qui ont reçu 15 mg/semaine était de 22,5 % dans l’analyse en cours de traitement et de 20,9 % dans l’analyse en intention de traiter, encore une fois une ampleur d’effet jamais vue auparavant avec n’importe quel autre intervention médicale.
Et dans une analyse exploratoire, 40 % des personnes ayant reçu la dose de tirzepatide la plus élevée testée de 15 mg/semaine avaient au moins une perte de poids de base de 25 % dans l’analyse pendant le traitement, un autre exemple de perte de poids sans précédent, a déclaré Jastreboff.
En regardant les données d’une autre manière, le poids moyen de base des personnes participant à l’essai était de 104 kg (230 lb) au début, et la perte de poids moyenne se situait entre 35 et 52 lb en 72 semaines de traitement, a déclaré Jastreboff lors d’une conférence de presse ici. .
Elle a cependant noté que tout le monde ne répondra pas au tirzepatide, “mais si vous répondez à ce médicament, vous vous sentirez rassasié plus tôt, vous ne voudrez pas revenir en arrière pendant quelques secondes et vous pourrez manger plus souvent de petites quantités”.
Ces agents de perte de poids devront être pris de manière chronique, de la même manière que les médicaments pour l’hypertension ou la dyslipidémie, a souligné Jastreboff. “Si vous arrêtez le médicament anti-obésité, le point de consigne de la masse grasse corporelle remontera, ce qui nécessite un traitement à long terme.”
Une nouvelle ère : la perte de poids “dans la Gamme de Chirurgie Bariatrique”
Tirzepatide, développé par Lilly, a récemment été approuvé aux États-Unis pour le traitement du diabète de type 2, sous la marque Mounjaro.
SURMOUNT-1 a été conçu pour examiner l’effet de l’agent sur le surpoids/l’obésité et la société déposera une demande d’indication supplémentaire de perte de poids à l’avenir. Les premiers résultats de SURMOUNT-1 ont généré beaucoup d’enthousiasme lorsque Lilly les a rapportés en avril, y compris une histoire dans Le New York Times.
Le sémaglutide, un médicament Novo Nordisk, est approuvé aux États-Unis pour le diabète de type 2 (comme Ozempic à des doses de 1 mg ou 2 mg par semaine) et aussi, pour la perte de poids, comme Wegovy, à la dose la plus élevée de 2,4 mg par semaine. . Lorsque Wegovy a reçu le feu vert de la FDA il y a un an, il a également été salué comme un “changeur de jeu” pour l’obésité.
Les résultats de perte de poids observés dans SURMOUNT-1 “placent le tirzepatide carrément dans la fourchette de perte de poids obtenue avec la chirurgie bariatrique”, a conclu Louis J. Aronne, MD, co-investigateur de l’essai, professeur au Weill-Cornell Medical College de New York et directeur du Center for Weight Management and Metabolic Clinical Research de Weill-Cornell.
Les résultats sont “incroyables” et propulsent le domaine de la perte de poids dans “une nouvelle ère de traitement de l’obésité”, a commenté Lee M. Kaplan, MD, qui n’a pas participé à l’étude et a servi de commentateur désigné pour l’essai.
Malgré l’absence de comparaison directe, les résultats indiquent que “le tirzepatide entraîne une perte de poids plus importante que le sémaglutide” et qu’il offre “une opportunité d’atteindre ou de dépasser” les effets de perte de poids de la chirurgie bariatrique, a ajouté Kaplan, directeur de l’Obesity, Metabolism and Nutrition Institute du Massachusetts General Hospital de Boston.
Simultanément au rapport de Jastreboff lors de la réunion, les résultats ont été publiés en ligne dans Le New England Journal of Medicine.
Un éditorial d’accompagnement, est d’accord avec Kaplan : “Il est remarquable que l’ampleur de la perte de poids avec le tirzepatide soit similaire à celle avec le pontage gastrique, ce qui augmente le potentiel d’approches médicales alternatives pour le traitement de l’obésité.”
“Les marées changent et les personnes obèses ont désormais plus d’options pour perdre du poids”, écrivent Clifford J. Rosen, MD, de la Tufts University School of Medicine, Boston, et Julie R. Ingelfinger, MD.
Agonisme à double incrétine “Améliore l’activité,“ Dit l’expert
Tirzepatide est le premier agent sur le marché américain d’une nouvelle classe d’agonistes à double incrétine, avec une structure moléculaire conçue pour activer à la fois le récepteur de la protéine-1 de type glucagon (GLP-1) et le polypeptide insulinotrope dépendant du glucose (GIP) , les deux incrétines prédominantes dans l’intestin humain. Cette activité combinée a conduit au surnom de twincretin pour tirzepatide.
Le sémaglutide est un agoniste à incrétine unique, dont l’activité est exclusivement centrée sur le récepteur GLP-1.
Aronne a lié l’efficacité apparemment supérieure du tirzepatide par rapport au sémaglutide directement à l’activité incrétine supplémentaire du tirzepatide. “La double approche améliore l’efficacité”, a-t-il proposé lors de sa présentation lors de la réunion.
L’efficacité impressionnante et le profil d’innocuité rassurant rapportés par SURMOUNT-1 ouvrent la porte à une nouvelle approche du traitement de l’obésité, qui dans le passé a souvent pris le pas sur les traitements de la dyslipidémie, de l’hypertension et du diabète.
“Maintenant que nous pouvons traiter l’obésité de manière sûre et efficace, il est logique de traiter l’obésité en premier”, a recommandé Aronne.
Jastreboff a convenu: “Peut-être pouvons-nous prévenir le diabète en traitant l’obésité de front”, a-t-elle fait remarquer.
Les agents de perte de poids gagnent en popularité aux États-Unis
Aux États-Unis, l’accès des patients à ces nouveaux médicaments amaigrissants a suscité des inquiétudes, étant donné que le prix de détail du sémaglutide pour l’obésité dépasse 1 000 dollars par mois, mais Aronne a rapporté des données qui brossent un tableau plus optimiste.
Ses chiffres ont montré qu’au cours des premiers mois où le sémaglutide était sur le marché américain en tant qu’agent de perte de poids, le nombre d’ordonnances américaines écrites pour des médicaments anti-obésité de marque a à peu près doublé, un pic qui semblait principalement dû à l’introduction et à l’utilisation croissante du sémaglutide. .
Avec le tirzepatide, chaque paramètre cardiométabolique pré-spécifié évalué dans l’essai a montré des améliorations cliniquement significatives, a rapporté Jastreboff, y compris une réduction moyenne de 17 % du tour de taille chez les patients recevant l’une des deux doses les plus élevées, une baisse moyenne de 34 % de la masse grasse totale, une moyenne Réduction de 0,5 point de pourcentage de l’A1c de base aux deux doses les plus élevées, réductions substantielles des taux de glucose plasmatique à jeun et d’insuline à jeun, baisse moyenne de 28 % des taux de triglycérides et réduction moyenne de la pression artérielle systolique d’environ 8 mm Hg survenue en 24 semaines sur le traitement.
“Je pense que les assureurs vont souscrire” à une couverture tirzepatide basée sur des prestations comme celle-ci, a prédit Aronne.
SURMOUNT-1 a randomisé 2539 patients obèses ou en surpoids plus au moins une complication liée au poids dans l’un des 119 sites de neuf pays. Ils avaient un indice de masse corporelle (IMC) de 30 kg/m2 ou plus, soit 27 kg/m2 ou plus et au moins une complication liée au poids, à l’exclusion du diabète. Ils ont été randomisés, selon un rapport 1:1:1:1, pour recevoir une fois par semaine du tirzepatide sous-cutané (5 mg, 10 mg ou 15 mg) ou un placebo pendant 72 semaines, y compris une période d’escalade de dose de 20 semaines.
Les deux principaux critères d’évaluation de l’étude étaient la variation moyenne en pourcentage du poids corporel entre l’entrée et 72 semaines, et le pourcentage de participants atteignant une réduction d’au moins 5 % de leur poids corporel initial à 72 semaines.
Les événements indésirables les plus fréquents avec le tirzepatide étaient gastro-intestinaux, et la plupart étaient d’intensité légère à modérée, survenant principalement lors de l’augmentation de la dose. Les événements indésirables ont entraîné l’arrêt du traitement chez 4,3 %, 7,1 %, 6,2 % et 2,6 % des participants recevant respectivement des doses de tirzepatide de 5 mg, 10 mg et 15 mg et un placebo.
L’essai s’est déroulé de décembre 2019 à avril 2022, donc pendant le pic de la pandémie de COVID-19, que Jastreboff a décrit comme un “exploit incroyable”.
Jamy Ard, MD, qui a présidé la session SURMOUNT-1 a plaisanté, après avoir entendu les résultats, “Wow, c’est excitant. Si vous n’êtes pas excité par les résultats, vous feriez mieux de vérifier votre pouls.”
Ard est professeur à la Wake Forest University School of Medicine et codirecteur du Wake Forest Baptist Health Weight Management Center.
SURMOUNT-1 a été parrainé par Eli Lilly, la société qui commercialise le tirzepatide (Mounjaro). Jastreboff a été conseillère ou consultante pour Eli Lilly, ainsi que pour Boehringer Ingelheim, Intellihealth, Novo Nordisk, Pfizer, Rhythm Pharmaceuticals, Scholar Rock et Weight Watchers, et elle a reçu des fonds de recherche d’Eli Lilly et de Novo Nordisk. Aronne a été consultant ou conseiller, conférencier ou a reçu des fonds de recherche d’Eli Lilly ainsi que d’Altimmune, Amgen, Allurion, Intellihealth, Janssen, Novo Nordisk, Pfizer et United Health Group, il détient une participation chez ERX, Gelesis et Intellihealth, et il siège au conseil d’administration d’ERX, Jamieson Wellness et Intellihealth. Kaplan a été consultant pour Eli Lilly, ainsi que pour Amgen, Boehringer Ingelheim, Gelesis, Gilead, Novo Nordisk, Optum Health, Pfizer, Rhythm Pharmaceuticals, l’Institut de l’obésité et de la nutrition et Xeno Biosciences. Ard a été consultant pour Eli Lilly, ainsi que pour Nestle Health Sciences et Novo Nordisk, et il a reçu des fonds de recherche de Boehringer Ingelheim, Epitomee, Medical et United Health Group.
Mitchel L. Zoler est journaliste pour Medscape et MDedge basé dans la région de Philadelphie. @mitchelzoler
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