Publié le 16 décembre 2025 à 18h15. Des chercheurs de Scripps Research ont mis au point une méthode innovante permettant d’incorporer de manière précise et efficace des atomes de fluor dans des molécules complexes, ouvrant de nouvelles perspectives pour le développement de médicaments et l’imagerie médicale.
- La nouvelle technique permet d’ajouter de manière stéréosélective des atomes de fluor à des molécules de type médicament en une seule étape.
- Elle utilise des sels de fluorure peu coûteux et facilement disponibles, contrairement aux approches précédentes.
- La méthode est suffisamment rapide pour être utilisée dans la préparation de traceurs radioactifs pour la tomographie par émission de positons (TEP).
L’incorporation de fluor dans les molécules est un enjeu majeur en biomédecine. Cet élément peut améliorer la puissance et la durée d’action des médicaments, et son isotope radioactif, le fluor-18, est essentiel pour les techniques d’imagerie médicale telles que la TEP. Cependant, l’ajout précis de fluor aux liaisons carbone-hydrogène (C-H) – présentes dans de nombreuses molécules médicamenteuses – s’est longtemps avéré difficile.
Les chimistes se sont particulièrement intéressés à la construction stéréosélective de liaisons carbone-fluor, c’est-à-dire à l’attachement du fluor dans une direction spécifique pour créer la forme moléculaire souhaitée (stéréoisomère). Jusqu’à présent, les méthodes existantes étaient souvent coûteuses, complexes ou nécessitaient plusieurs étapes.
La nouvelle approche développée par l’équipe de Scripps Research combine un catalyseur à base de palladium avec une molécule chirale spécialement conçue, appelée ligand. La conception de ce ligand, basée sur l’interaction moléculaire, a été guidée par une modélisation informatique précise. « Notre approche a employé la conception de ligands basée sur l’interaction et une modélisation informatique pour guider le catalyseur vers un endroit spécifique de la molécule cible et le positionner précisément dans l’espace 3D afin de former le stéréoisomère fluoré requis », explique Nikita Chekshin, premier auteur de l’étude et désormais scientifique chez Bristol Myers Squibb.
Les chercheurs ont démontré l’efficacité de cette méthode sur une variété de composés pertinents pour la médecine, notamment des dérivés du flutamide (un médicament contre le cancer de la prostate) et du fentanyl (un opioïde utilisé pour soulager la douleur), avec des rendements élevés et une grande sélectivité. Ils ont également identifié des sels de fluorure adaptés, dont le fluorure de potassium, permettant l’incorporation du fluor-18 pour les applications d’imagerie TEP.
« Cette découverte change notre façon de penser la fluoration C-H », affirme Jin-Quan Yu, auteur correspondant de l’étude et titulaire de la chaire de chimie Bristol Myers Squibb à Scripps Research. « Cela résout non seulement un problème vieux de plusieurs décennies, mais indique également de nouvelles stratégies pour concevoir des catalyseurs, substances essentielles à l’accélération des réactions chimiques. »
La rapidité de la réaction – seulement 45 minutes – est un atout majeur, car le fluor-18 a une demi-vie d’environ 110 minutes. Cette caractéristique rend la méthode particulièrement adaptée à la préparation rapide de traceurs TEP, ce qui était difficile avec les approches plus lentes antérieures. « Le fluorure n’est pas seulement la source de fluor la plus durable et la plus facilement disponible ; c’est aussi la manière dont le fluor-18 est synthétisé et utilisé dans des applications radiochimiques », souligne N. Chekshin.
En collaboration avec Bristol Myers Squibb, l’équipe a démontré la possibilité de radiomarquer des composés bioactifs, c’est-à-dire d’attacher du fluor-18 à des molécules de type médicament pour suivre leur parcours dans l’organisme. « Cette plateforme permettra une fonctionnalisation avancée des médicaments », précise J.-Q. Yu. « Cela signifie attacher des traceurs radioactifs aux molécules médicamenteuses lors de l’étape finale afin qu’elles puissent être suivies dans des études d’imagerie, sans avoir besoin de refaire l’intégralité du composé à partir de zéro. »
Les chercheurs ont également étendu leur plateforme à d’autres éléments que le fluor, tels que l’oxygène, les halogènes et l’azote, ouvrant ainsi de nouvelles voies pour la modification des composés médicamenteux. Leurs travaux récents démontrent le potentiel de cette approche pour accélérer à la fois la découverte de médicaments et l’imagerie diagnostique.
Plus d’informations :
Nikita Chekshin et al, C(sp) nucléophile énantiosélective catalysée par Pd3)–H (radio)fluoration, Catalyse naturelle (2025). DOI : 10.1038/s41929-025-01366-x
β-C(sp3) – H Tosylation nucléophile d’amides natifs : une plate-forme synthétique pour les stéréocentres méthyliques chiraux, Journal de l’American Chemical Society (2025). DOI : 10.1021/jacs.4c17267
Fourni par L’Institut de recherche Scripps
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