Découvrir une faiblesse moléculaire dans le sarcome d’Ewing pour une thérapie ciblée

Publié le 16 octobre 2025 13:51:00. Des chercheurs sévillans ont identifié une vulnérabilité moléculaire spécifique dans le sarcome d’Ewing, un cancer infantile agressif, qui pourrait permettre d’optimiser l’efficacité de la chimiothérapie et de personnaliser les traitements.

• Une équipe de l’Institut biomédical de Séville (IBis) a découvert que le sarcome d’Ewing présente une sensibilité particulière à certains médicaments, comme l’irinotécan, en raison d’un mécanisme moléculaire impliquant la protéine DHX9.
• Cette découverte ouvre la voie à de nouvelles stratégies thérapeutiques, notamment des combinaisons avec des inhibiteurs de l’ATR, et pourrait permettre d’identifier les patients les plus susceptibles de répondre favorablement à l’irinotécan.
• La collaboration entre plusieurs institutions nationales et internationales a été essentielle à la réalisation de cette étude.

Le sarcome d’Ewing, un cancer rare qui touche principalement les enfants et les adolescents, est caractérisé par une anomalie génétique spécifique : la fusion des gènes EWSR1 et FLI1. Cette fusion produit une protéine anormale, EWS::FLI1, qui stimule la croissance tumorale et perturbe le fonctionnement normal des cellules. Les chercheurs de l’IBis ont révélé que cette protéine EWS::FLI1 bloque l’action d’une autre protéine essentielle, DHX9, qui joue un rôle crucial dans la résolution de structures complexes d’ADN et d’ARN appelées boucles R.

En séquestrant DHX9, EWS::FLI1 provoque une accumulation de ces boucles R dans les cellules tumorales, entraînant une instabilité génomique et un stress important lors de la réplication de l’ADN. Ce phénomène rend les cellules particulièrement vulnérables à l’irinotécan, un médicament de chimiothérapie qui cible l’ADN et induit la formation de boucles R.

« Nous avons identifié une vulnérabilité spécifique dans le sarcome d’Ewing qui peut être exploitée thérapeutiquement. Cette altération de la machinerie de résolution de la boucle R explique non seulement la sensibilité à l’irinotécan, mais suggère également de nouvelles combinaisons thérapeutiques avec des inhibiteurs de l’ATR qui pourraient améliorer le traitement. »

Fernando Gómez-Herreros, chercheur à l’IBiS et co-auteur principal de l’étude

Au-delà de sa valeur scientifique, cette découverte a des implications cliniques directes. Les chercheurs ont constaté que des niveaux élevés de DHX9 sont associés à un pronostic moins favorable, ce qui suggère que cette protéine pourrait servir de biomarqueur pour prédire la réponse au traitement. De plus, bloquer l’interaction entre EWS::FLI1 et DHX9 réduit les dommages génétiques et confère une résistance à l’irinotécan, confirmant l’importance de cette interaction.

« L’étude nous aide à comprendre pourquoi certains patients atteints du sarcome d’Ewing répondent particulièrement bien à des médicaments tels que l’irinitocan. Mais surtout, cela nous fournit des indices pour mieux stratifier les patients et concevoir des essais cliniques avec des thérapies combinées plus rationnelles et ciblées. »

Enrique de álava, chef du service de pathologie de l’hôpital universitaire Virgen del Rocío et chercheur à l’IbiS

Cette recherche a été menée grâce à une collaboration étroite entre les groupes de recherche des professeurs de álava et Gómez-Herreros à Séville, ainsi que des chercheurs du CIBERONC, de l’Institut de santé Carlos III, de l’hôpital Sant Joan de Déu, de l’Institut valencien d’oncologie, de l’Université de Valence, du Centre allemand de recherche sur le cancer (DKFZ), du Centre de cancérologie infantile Hopp de Heidelberg, de l’Institut orthopédique IRCCS Rizzoli à Bologne et de l’Université de Heidelberg.

Le projet a bénéficié du soutien financier de l’Institut de Santé Carlos III, du Ministère de la Science, de l’Innovation et des Universités, de la Fondation Scientifique de l’Association Espagnole Contre le Cancer, de l’Université de Séville, de l’Association Pablo Ugarte, de l’Association La Sonrisa de Ale et de la Fondation María García Estrada.