Les thérapies ciblant KRAS et les protéines RAS ont transformé la prise en charge des cancers du pancréas, du poumon et d’autres tumeurs, mais la résistance acquise continue de limiter la durée de ces bienfaits cliniques. Une étude préclinique publiée dans la revue Cancer Research par des chercheurs du Roswellpark met en lumière une vulnérabilité commune des cellules cancéreuses résistantes.
Une persistance du cycle cellulaire malgré le blocage de RAS
Menés par les chercheurs Vishnu Kumarasamy, Agnieszka Witkiewicz et Erik Knudsen, des travaux menés sur de multiples modèles de cancer ont employé des analyses transcriptomiques, protéomiques et fonctionnelles. L’équipe a constaté que même lorsque la signalisation RAS est bloquée avec succès, les cellules tumorales parviennent à maintenir leur prolifération en activant des voies alternatives. Cette activité persistante du cycle cellulaire apparaît comme un trait caractéristique des tumeurs résistantes.
« L’approbation par la FDA de l’inhibiteur de RAS daraxonrasib marque une avancée importante dans le traitement du cancer, mais la résistance acquise demeure un défi majeur », a déclaré Vishnu Kumarasamy.
Vishnu Kumarasamy, professeur adjoint de recherche en oncologie au département de biologie moléculaire et cellulaire
L’approbation par la Food and Drug Administration (FDA) de l’inhibiteur de RAS daraxonrasib illustre les progrès récents. Néanmoins, l’émergence d’une résistance demeure un obstacle majeur pour les cliniciens.
« Nos résultats montrent que la persistance du cycle cellulaire représente une vulnérabilité commune qui peut être exploitée sur le plan thérapeutique pour surmonter la résistance et améliorer la durabilité du traitement », a indiqué Vishnu Kumarasamy.
Vishnu Kumarasamy, professeur adjoint de recherche en oncologie au département de biologie moléculaire et cellulaire
Le blocage des régulateurs CDK4/6 et CDK2 restaure la sensibilité
Pour contrer ce mécanisme, l’équipe de recherche a démontré que l’inhibition ciblée des régulateurs clés du cycle cellulaire, à savoir les kinases CDK4/6 ou CDK2, permet de restaurer la sensibilité des cellules aux thérapies dirigées contre KRAS et RAS. Dans les modèles de laboratoire et les modèles animaux, ces approches combinées ont engendré un contrôle tumoral plus durable que l’inhibition seule de KRAS.
« En ciblant conjointement des régulateurs essentiels du cycle cellulaire, nous pourrions être en mesure de créer des réponses plus durables et de surmonter un mécanisme important de résistance aux médicaments », a souligné Agnieszka Witkiewicz.
Agnieszka Witkiewicz, professeure d’oncologie et de médecine personnalisée au département de biologie moléculaire et cellulaire
Ces résultats précliniques démontrent l'intérêt des stratégies combinées. Les discussions tenues lors de la réunion de la RAS Initiative du National Cancer Institute ont rassemblé des chercheurs du secteur public, de l’université et de l’industrie pour examiner les approches face aux maladies induites par RAS.
Les travaux menés à Roswell Park ont bénéficié d’un soutien financier partiel de la part de la Roswell Park Alliance Foundation ainsi que de subventions de l’Institute of National Cancer, incluant les projets R01CA275081 et P30CA016056.