Une nouvelle étude menée par des chercheurs de l’université Harvard, avec le soutien de la FAPESP, révèle un lien direct entre certains métabolites produits par l’intestin, leur impact sur le foie et leur influence sur la sensibilité à l’insuline. Ces découvertes ouvrent des perspectives prometteuses pour le développement de nouvelles stratégies de lutte contre l’obésité et le diabète de type 2.
L’étude, publiée dans la revue Métabolisme cellulaire, met en lumière un ensemble de composés qui voyagent de l’intestin vers le foie, puis vers le cœur, avant d’être distribués dans tout l’organisme. Les chercheurs ont observé que ces métabolites semblent moduler le fonctionnement des voies métaboliques hépatiques et la réponse de l’organisme à l’insuline.
« La veine porte hépatique draine une grande partie du sang provenant de l’intestin vers le foie. C’est donc le premier organe à recevoir les produits issus du microbiome intestinal », explique Vitor Rosetto Muñoz, chercheur postdoctoral à l’École d’éducation physique et des sports de Ribeirão Preto à l’Université de São Paulo (EEFERP-USP) et premier auteur de l’étude. « Dans le foie, ces composés peuvent être modifiés, transformés ou éliminés avant d’entrer dans la circulation sanguine générale. »
En analysant le sang sortant de l’intestin et le sang circulant dans l’organisme, l’équipe a pu observer l’accumulation de ces métabolites dérivés du microbiome intestinal à différents endroits, et ainsi comprendre comment ils peuvent influencer le métabolisme hépatique et la santé métabolique. Ce travail a été réalisé dans le cadre d’un stage au Joslin Diabetes Center de la Harvard Medical School, avec une bourse de la FAPESP, sous la direction du chercheur Carl Ronald Kahn.
Au cours des dernières années, le microbiome intestinal a été de plus en plus reconnu comme un facteur clé dans le développement de troubles métaboliques, en interagissant avec la génétique et les facteurs environnementaux. Des études ont montré que les personnes et les animaux atteints d’obésité, de diabète de type 2, d’intolérance au glucose ou de résistance à l’insuline présentent souvent une composition microbienne intestinale différente de celle des individus en bonne santé.
Cependant, il reste difficile pour les chercheurs de déterminer précisément quelles bactéries ou quels produits microbiens spécifiques sont responsables de ces différences, et comment ils interagissent avec les tissus intestinaux. Pour approfondir cette question, l’étude a examiné les métabolites présents dans le sang de souris présentant des susceptibilités variables à l’obésité et au diabète.
Des échantillons ont été prélevés dans la veine porte hépatique et dans le sang périphérique, qui transporte le sang du foie au cœur avant sa distribution dans l’organisme. « Les études se concentrent généralement sur les métabolites présents dans les matières fécales ou dans le sang périphérique, mais ces données ne reflètent pas toujours avec précision ce qui atteint en premier le foie, un organe métabolique essentiel impliqué dans de nombreuses maladies », souligne le chercheur.
Chez des souris en bonne santé, l’équipe a identifié 111 métabolites enrichis dans la veine porte hépatique et 74 dans le sang périphérique. Lorsque des souris génétiquement prédisposées à l’obésité et au diabète de type 2 ont été nourries avec un régime riche en graisses, le nombre de métabolites enrichis dans la veine porte hépatique est passé de 111 à 48. Cette observation suggère que des facteurs environnementaux, tels que l’alimentation, peuvent avoir un impact significatif sur la distribution de ces composés.
Les profils de métabolites observés chez ces souris sensibles différaient également de ceux d’une souche de souris naturellement résistante au syndrome métabolique, ce qui indique que la génétique joue un rôle important dans la détermination des métabolites présents dans la veine porte hépatique.
« Cela démontre que l’environnement et la génétique de l’hôte peuvent interagir de manière complexe avec le microbiome intestinal. Ces interactions peuvent entraîner l’envoi de différentes combinaisons de métabolites au foie, puis dans la circulation périphérique, et ces métabolites pourraient jouer un rôle clé dans le développement de l’obésité, du diabète et du syndrome métabolique », explique Muñoz.
Pour identifier les bactéries et les sous-produits microbiens qui contribuent à ces modèles de métabolites, les chercheurs ont traité des souris sensibles à l’obésité et au diabète avec un antibiotique ciblant des micro-organismes intestinaux spécifiques. Le traitement a modifié le microbiome et l’équilibre des métabolites dans le sang périphérique et dans la veine porte hépatique, comme prévu.
L’une des conséquences observées a été une augmentation du mésaconate, un métabolite impliqué dans le cycle de Krebs, une voie fondamentale de production d’énergie dans les cellules. Les scientifiques ont ensuite exposé des hépatocytes (cellules hépatiques) au mésaconate et à ses isomères. Ces traitements ont amélioré la signalisation de l’insuline et régulé les gènes impliqués dans l’accumulation de graisse hépatique (lipogenèse) et l’oxydation des acides gras, des processus essentiels au maintien de la santé métabolique.
« Les métabolites présents dans le sang à ces deux sites jouent donc un rôle important dans la médiation des effets du microbiome sur le métabolisme hépatique et dans le développement de la résistance à l’insuline associée au diabète de type 2 et à un régime riche en graisses », conclut Muñoz.
Les chercheurs prévoient désormais de caractériser plus en détail chaque métabolite et de déterminer comment il est produit. Une meilleure compréhension de l’influence microbienne sur le métabolisme pourrait à terme conduire à l’identification de nouvelles molécules thérapeutiques pour les maladies métaboliques.