Succès rare
Les chercheurs ont passé du temps à s’assurer que les enzymes qu’ils avaient modifiaient la méthylation comme prévu et que le développement a commencé comme d’habitude. Leur constatation générale est que les enzymes ont changé l’état de méthylation pour environ 500 bases de chaque côté du site ciblé, et l’ont fait assez régulièrement. Mais il existe sept sites d’impression différents qui doivent être modifiés, chacun contrôlant plusieurs gènes à proximité. Ainsi, bien que les modifications soient cohérentes, elles n’étaient pas toujours suffisamment minutieuses pour entraîner les changements attendus de tous les gènes à proximité.
Cette efficacité limitée s’est révélée dans le taux de survie. À partir de plus de 250 embryons reprogrammés qui portaient de l’ADN de deux hommes, ils se sont retrouvés avec seize grossesses, mais seulement quatre qui sont morts à la naissance, et trois vivants; Sur la base d’autres expériences, la plupart des autres sont morts au cours de la seconde moitié du développement embryonnaire. Sur les trois vivants, un était près de 40% plus grand que le chiot typique, suggérant des problèmes régulant la croissance – il est décédé le lendemain de la naissance.
Les trois naissances vivantes étaient des hommes, bien que les chiffres soient suffisamment petits pour qu’il soit impossible de dire si c’est significatif ou non.
Les chercheurs suggèrent plusieurs raisons potentielles à la faible efficacité. L’une est simplement que, bien que la probabilité de reprogrammer correctement au moins un des sites soit élevée, la reprogrammation des sept est considérablement plus difficile. Il y a aussi le risque d’effets hors cible, où la modification se déroule dans des emplacements avec des séquences similaires à celles ciblées. Ils concèdent également qu’il pourrait y avoir d’autres régions clés imprimées que nous n’avons tout simplement pas encore identifiées.
Le tri cela serait nécessaire si nous voulons utiliser cette approche comme un outil, ce qui pourrait être potentiellement utile comme moyen d’élever des souris qui portent des mutations qui affectent la viabilité ou la fertilité des femmes. Mais ce travail a déjà été utile même dans son état inefficace, car il sert de validation assez définitive de nos idées sur la fonction de l’impression du développement embryonnaire, ainsi que du rôle critique que la méthylation joue dans ce processus. Si nous n’avions pas en grande partie raison de ceux-ci, l’efficacité de cette approche ne serait pas faible – ce serait nul.
PNAS, 2025. Doi: 10.1073 / pnas.2425307122 (À propos des Dois).
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