Publié le 25 octobre 2025 02:27:00. Des chercheurs du St. Jude Children’s Research Hospital ont mis en lumière le rôle crucial du métabolisme cellulaire dans l’activation et la désactivation des lymphocytes T régulateurs, des acteurs clés de l’immunité, ouvrant ainsi de nouvelles perspectives pour le traitement des maladies auto-immunes et l’amélioration de l’immunothérapie contre le cancer.
- Le métabolisme des cellules T régulatrices est finement orchestré par les mitochondries et les lysosomes, deux organites cellulaires essentiels.
- L’étude révèle l’existence de quatre états d’activation distincts pour ces cellules immunitaires, chacun caractérisé par des changements métaboliques spécifiques.
- La manipulation de l’activité de certains gènes, comme Flcn, pourrait renforcer l’efficacité des traitements anticancéreux en stimulant la réponse immunitaire contre les tumeurs.
Les lymphocytes T régulateurs (Treg) jouent un rôle fondamental dans le maintien de l’équilibre immunitaire. Ces cellules immunitaires ont pour mission d’empêcher une activation excessive du système immunitaire, qui pourrait conduire à des réactions auto-immunes ou à une inflammation chronique. En 2025, la découverte originale de ces cellules a été récompensée par le prix Nobel de physiologie ou médecine, soulignant leur importance capitale pour la santé humaine.
Lorsque le système immunitaire détecte une menace, il déclenche une réponse inflammatoire pour combattre l’agresseur. Les lymphocytes T régulateurs entrent alors en jeu pour moduler cette inflammation et ramener les tissus à un état normal une fois la menace neutralisée. Un dysfonctionnement de ces cellules peut entraîner des lésions tissulaires dues à une inflammation incontrôlée ou le développement de maladies auto-immunes, où le système immunitaire attaque les propres tissus de l’organisme.
Malgré leur importance, les mécanismes moléculaires précis qui régissent l’activation des lymphocytes T régulateurs restaient jusqu’à présent mal compris. Cette lacune limitait la capacité des chercheurs à exploiter le potentiel de ces cellules pour traiter les maladies auto-immunes ou inflammatoires. L’équipe du Dr. Hongbo Chi, titulaire de la chaire du Département d’immunologie et codirecteur du Centre d’excellence en immuno-oncologie pédiatrique (CEPIO) au St. Jude Children’s Research Hospital, a récemment franchi une étape décisive dans la compréhension de ces mécanismes.
« Nous avons découvert comment les lymphocytes T régulateurs sont activés et deviennent plus immunosuppresseurs au cours de l’inflammation », explique le Dr. Chi. « En définissant comment le métabolisme cellulaire remodèle les cellules T régulatrices à travers différents états d’activation, y compris leur retour à un état de repos, nous avons fourni une feuille de route pour explorer de futures interventions thérapeutiques ou des moyens d’améliorer les traitements immunitaires existants. »
En effectuant une analyse de l’expression des gènes des lymphocytes T régulateurs dans un modèle murin d’inflammation, les scientifiques ont identifié quatre états distincts, caractérisés par des profils métaboliques différents. Ils ont observé que ces cellules subissent des changements métaboliques dynamiques, passant d’un état initialement inactif à un état intermédiairement activé, puis à un état hautement métaboliquement activé, avant de revenir à un état de repos. Ce dernier état, caractérisé par une quiescence métabolique, n’avait jamais été décrit auparavant pour les lymphocytes T régulateurs et pourrait expliquer comment ces cellules immunosuppressives sont « désactivées » une fois leur tâche accomplie.
L’interaction entre les mitochondries et les lysosomes
Pour comprendre les mécanismes qui contrôlent ces transitions entre les différents états d’activation, les chercheurs ont utilisé la microscopie électronique. Ils ont constaté que les cellules les plus activées contenaient davantage de mitochondries, les centrales énergétiques de la cellule, que les cellules au repos. De plus, les mitochondries des cellules les plus activées présentaient des crêtes plus denses, suggérant une augmentation de leur capacité à produire de l’énergie.
Il est intéressant de noter que lorsque les scientifiques ont inactivé le gène Opa1, essentiel au maintien de la structure des crêtes mitochondriales, ils ont observé que les cellules compensaient partiellement en augmentant l’abondance des lysosomes, les systèmes de recyclage cellulaire. Les lysosomes décomposent les déchets cellulaires et fournissent les éléments constitutifs nécessaires à la production d’énergie. Cependant, les lymphocytes T régulateurs dépourvus de Opa1 ne parvenaient pas à générer suffisamment d’énergie ou à maintenir leur fonction immunosuppressive.
En supprimant également un gène essentiel à la fonction des lysosomes, Flcn, les chercheurs ont constaté que les lymphocytes T régulateurs devenaient à nouveau défectueux. Des expériences supplémentaires ont révélé que la suppression de Flcn ou d’Opa1 modifiait l’activité de TFEB, une protéine qui contrôle l’expression des gènes associés aux lysosomes en réponse au stress énergétique. Ils ont également démontré que ce lien entre le dysfonctionnement mitochondrial et l’activité accrue de TFEB était médié par une autre voie de signalisation importante, la signalisation AMPK, confirmant ainsi l’intercommunication entre les mitochondries et les lysosomes.
« Nous sommes les premiers à disséquer cette signalisation inter-organite entre les mitochondries et les lysosomes dans les cellules T régulatrices », souligne le Dr. Jordy Saravia, premier auteur de l’étude. « Cela montre que ces voies de signalisation métabolique contrôlent les états d’activation discrets et, en fin de compte, la manière dont ces cellules remplissent leurs fonctions immunosuppressives. »
Vers de nouvelles thérapies
Une découverte surprenante de cette étude est que les lymphocytes T régulateurs dépourvus de Flcn sont incapables de réguler positivement les programmes d’expression génique qui leur permettent de migrer vers les tissus non lymphoïdes, tels que les poumons et le foie. Ces mêmes programmes sont également associés à la fonction régulatrice des lymphocytes T dans les tumeurs, où ils peuvent supprimer l’activité des cellules immunitaires antitumorales. Les chercheurs ont donc testé si la suppression de Flcn dans les lymphocytes T régulateurs pouvait améliorer la réponse immunitaire contre les tumeurs.
Leurs résultats ont montré que la suppression de ce gène permettait une réponse immunitaire plus efficace contre les tumeurs, entraînant une réduction de leur taille. De plus, la suppression de Flcn dans les lymphocytes T régulateurs a réduit l’accumulation de cellules T CD8 épuisées+, un sous-ensemble de cellules qui peuvent entraver l’efficacité des immunothérapies anticancéreuses. Ces résultats suggèrent que la modulation de l’activité de Flcn dans les lymphocytes T régulateurs pourrait ouvrir de nouvelles voies pour améliorer l’immunité antitumorale et optimiser les immunothérapies contre le cancer.
« Nous avons jeté un premier regard impartial sur les mécanismes métaboliques qui régissent l’activation des lymphocytes T régulateurs au cours de l’inflammation », conclut le Dr. Chi. « Nous comprenons désormais mieux comment les organites dirigent les états des lymphocytes T régulateurs, du repos à l’activation, dans l’inflammation et les tissus, fournissant ainsi de nouvelles informations qui contribueront à améliorer les traitements des maladies auto-immunes et du cancer. »
