Des chercheurs de Johns Hopkins Medicine ont identifié un mécanisme biologique potentiel expliquant la forte prédisposition aux anévrismes aortiques chez les patients atteints du syndrome de Loeys-Dietz, une maladie héréditaire du tissu conjonctif. Cette découverte pourrait ouvrir la voie à de nouvelles stratégies thérapeutiques pour cette affection rare et potentiellement mortelle.
Le syndrome de Loeys-Dietz affecte plusieurs systèmes de l’organisme, notamment le squelette, la peau, le système digestif et le cœur. Les anévrismes, des dilatations anormales des vaisseaux sanguins, constituent une complication particulièrement grave de ce syndrome, avec un risque accru de dissection ou de rupture de l’aorte, l’artère principale reliant le cœur au reste du corps. Les patients sont particulièrement vulnérables au niveau de la racine aortique, la portion la plus proche du cœur.
L’étude, publiée le 20 novembre dans Nature Cardiovascular Research, révèle que les cellules musculaires lisses vasculaires de la racine aortique de souris présentant une mutation génétique associée au syndrome de Loeys-Dietz produisent une quantité excessive de la protéine Gata4. Cette surproduction rend les vaisseaux sanguins plus susceptibles de développer des anévrismes.
Les souris utilisées dans l’étude portaient une mutation du gène Tgfbr1, l’une des sept mutations génétiques connues pour être impliquées dans le syndrome de Loeys-Dietz chez l’humain. Selon le Dr. Hal Dietz III, professeur de médecine et de génétique à la faculté de médecine de l’université Johns Hopkins, la présence de cette mutation chez les patients renforce la pertinence des résultats pour la population humaine : « Cette mutation de TGFBR1 a déjà été observée chez des patients atteints de cette maladie, ce qui confirme l’importance de ces découvertes pour les personnes touchées par le syndrome de Loeys-Dietz. »
L’identification des facteurs de risque d’anévrismes aortiques est une priorité de recherche, explique la Dre Elena MacFarlane, professeure adjointe de médecine génétique à Johns Hopkins. « Chez de nombreux patients, la racine aortique est le premier signe d’alerte, la première zone de l’aorte à se dilater, indiquant une perte d’intégrité du vaisseau », précise-t-elle. « Comprendre ce qui la rend vulnérable peut nous aider à mieux appréhender la progression du syndrome de Loeys-Dietz et, par conséquent, à ralentir ou à prévenir son évolution grâce à des traitements. »
Les chercheurs ont constaté que les cellules exprimant des niveaux élevés de Gata4 étaient plus nombreuses dans la racine aortique des souris et des humains atteints du syndrome de Loeys-Dietz. Ils suggèrent que la mutation Tgfbr1 empêche les cellules musculaires lisses de dégrader correctement l’excès de protéine Gata4, entraînant son accumulation. Bien que Gata4 soit essentielle au développement de nombreux systèmes de l’organisme, une surproduction peut être néfaste, car elle augmente les niveaux du récepteur de l’angiotensine II, une molécule ciblée par les bloqueurs des récepteurs de l’angiotensine II (ARA).
Les ARA, généralement prescrits pour traiter l’hypertension artérielle, sont déjà utilisés pour gérer le syndrome de Loeys-Dietz et le syndrome de Marfan, une maladie génétique similaire. Ils ont démontré leur capacité à ralentir la progression des anévrismes chez les modèles murins et chez les patients, réduisant potentiellement le risque de complications graves.
« Nos nouvelles découvertes pourraient nous aider à comprendre pourquoi la racine aortique est particulièrement vulnérable chez les patients atteints du syndrome de Loeys-Dietz », conclut le Dr. Dietz. « Nos recherches pourraient éventuellement permettre d’affiner les stratégies thérapeutiques pour cette maladie et, potentiellement, pour d’autres troubles du tissu conjonctif vasculaire. »
L’étude a été menée par Emily Bramel, actuellement boursière postdoctorale au Broad Institute de Boston, en collaboration avec une équipe de chercheurs de Johns Hopkins et des chirurgiens cardiaques de l’Université de Stanford.
Le syndrome de Loeys-Dietz touche environ une personne sur 50 000, selon les estimations de Loeys et Dietz. La recherche a été financée par les National Institutes of Health, la Fondation Marfan, la Fondation du syndrome de Loeys-Dietz et le Johns Hopkins Broccoli Center for Aortic Diseases.
