Le traitement avec la thérapie expérimentale d’édition de gènes CRISPR-Cas9, NTLA-2001, a conduit à des réponses rapides chez les patients atteints d’amylose à transthyrétine (TTR) avec cardiomyopathie (ATTR-CM), selon les résultats intermédiaires de la phase 1.
Les taux sériques de la protéine TTR pathogène ont été réduits d’au moins 90 % au jour 28 avec une seule perfusion de NTLA-2001 à deux doses différentes, avec des réductions maintenues pendant un suivi de 4 à 6 mois.
NTLA-2001 a été généralement bien toléré et les résultats étaient similaires chez les patients atteints d’insuffisance cardiaque de classe I-III de la New York Heart Association (NYHA).
“Ces données étayent et étendent davantage les premières découvertes démontrant la promesse de l’édition du génome in vivo basée sur CRISPR chez l’homme”, a déclaré Julian Gillmore, MBBS, MD, PhD, qui dirige l’étude à l’University College London.
“Plus précisément, les réductions profondes du TTR observées chez les patients atteints d’amylose ATTR dans cette étude offrent une réelle possibilité d’amélioration clinique réelle dans une condition qui a jusqu’à présent été finalement progressive et invariablement mortelle”, a-t-il déclaré.
Les résultats ont été rapportés lors d’une session de dernière minute lors des sessions scientifiques 2022 de l’American Heart Association (AHA).
Mutations dans le TTR les changements génétiques et liés à l’âge dans la stabilité de la protéine TTR peuvent provoquer un mauvais repliement de la protéine TTR, entraînant des dépôts amyloïdes dans la peau et les tissus myocardiques.
On estime que 50 000 personnes dans le monde ont une ATTR héréditaire et jusqu’à 500 000 une amylose ATTR de type sauvage. La cardiomyopathie amyloïde est sous-diagnostiquée et mortelle en 3 à 10 ans sans traitement. Les options de traitement actuelles ne font que ralentir la progression et nécessitent une administration à vie, a-t-il déclaré.
Les résultats rapportés l’année dernière dans le volet polyneuropathie de l’étude ont été salués comme une percée et une preuve de concept supplémentaire que CRISPR pourrait être utilisé pour traiter d’autres maladies.
L’édition de gènes CRISPR a montré du succès, par exemple, dans la β-thalassémie et la drépanocytose, mais impliquait des cellules souches extraites de la moelle osseuse des patients, éditées en laboratoire, puis remplacées.
NTLA-2001 (Intellia Therapeutics/Regeneron) est un traitement in vivo qui utilise des nanoparticules lipidiques contenant de l’ARN messager pour Cas9 et un ARN à guide unique ciblant le TTR dans le foie, où il est presque exclusivement produit.
La nouvelle analyse a inclus 12 patients souffrant d’insuffisance cardiaque : 3 en classe NYHA I-II et 6 en classe NYHA III qui ont reçu une dose unique de NTLA-2001 à 0,7 mg/kg, tandis que les 3 patients restants en classe NYHA I-II ont reçu une dose unique de 1,0 mg/kg.
Au cours du suivi jusqu’à 6 mois, les réductions du TTR étaient en moyenne :
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93 % dans le groupe 0,7 mg/kg NYHA I-II à 6 mois
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94 % dans le groupe 0,7 mg/kg NYHA III à 4 mois
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92 % dans le groupe NYHA I-II à 1,0 mg/kg à 4 mois.
Huit patients ont signalé des événements indésirables légers ou modérés et 2 patients ont présenté des réactions transitoires à la perfusion, dont une réaction de grade 3 dans le groupe de classe III de la NYHA à 0,7 mg/kg qui s’est résolue sans conséquence clinique. Ce groupe a été élargi à 6 patients par protocole d’étude. Aucun événement indésirable supplémentaire lié au traitement supérieur au grade 1 n’a été signalé et aucune autre augmentation de la dose n’a été entreprise, a rapporté Gillmore.
Il n’y avait pas de résultats de laboratoire cliniquement pertinents ; 1 patient a présenté une élévation transitoire des enzymes hépatiques de grade 1.
Un inconvénient de CRISPR est le potentiel d’effets hors cible, mais Gillmore a déclaré dans une interview que les développeurs de médicaments ont suivi un “processus très rigoureux lors de la sélection de l’ARN guide, qui cible vraiment la spécificité du TTR gène.”
“C’est un point vraiment très important”, a-t-il déclaré. “Lorsqu’ils ont effectué diverses études utilisant, par exemple, des hépatocytes humains primaires, ils n’ont trouvé aucune preuve d’édition hors cible à des concentrations de NTLA-2001 trois fois supérieures à l’EC90, la concentration à laquelle on fait tomber la protéine de 90 %. Donc, ce que nous pouvons dire pour le moment, c’est la spécificité de NTLA-2001 pour le TTR le gène semble être absolu.”
En termes d’autres défis à venir, Gillmore a ajouté: “Je pense qu’il s’agit vraiment de voir si le renversement qui est réalisé se traduira par un plus grand bénéfice clinique.”
Le commentateur invité Kevin M. Alexander, MD, Université de Stanford en Californie, a déclaré que des thérapies qui stabilisent ou réduisent le TTR ont récemment émergé et ont amélioré les résultats de l’amylose ATTR, notamment le tafamidis et le patisiran.
Néanmoins, il existe un besoin non satisfait de développer des thérapies capables d’arrêter ou d’inverser la maladie, efficaces dans l’ATTR avancé et présentant une voie ou une fréquence d’administration améliorée, étant donné qu’il s’agit d’une maladie chronique, a-t-il déclaré.
Alexander a noté que les réductions supérieures à 90 % ont été obtenues avec des doses plus élevées que celles utilisées dans le bras polyneuropathie rapporté l’année dernière, mais ont été bien tolérées chez les patients qui, pour la plupart, avaient une ATTR de type sauvage (83 %) et reflètent le type sauvage Population ATTR en pratique. “Les données appuient l’examen d’essais d’efficacité ultérieurs pour ce composé.”
Les questions sans réponse dans les essais ATTR en cours sont de savoir si les réductions du TTR se traduisent par de meilleurs résultats cliniques, la sécurité à long terme de la réduction du TTR et l’efficacité du NTLA-2001, en particulier chez les patients à haut risque, tels que ceux de la classe III de la NYHA et ceux avec ATTR héréditaire, a déclaré Alexander.
Lors d’une conférence de presse plus tôt dans la journée, le commentateur invité Kiran Musunuru, MD, Université de Pennsylvanie, Philadelphie, a souligné que dans le récent essai APOLLO-B du patisiran, les patients atteints d’amylose ATTR avec cardiomyopathie avaient une réduction moyenne de 87% du TTR mais avaient besoin perfusions intraveineuses toutes les 3 semaines pour le reste de leur vie.
“En revanche, l’édition de gènes est une proposition unique”, a-t-il déclaré. “Vous recevez un traitement unique qui éteint le TTR gène de façon permanente et les effets sont durables et durent probablement toute une vie.”
Musunuru a noté que les patients qui ont reçu du patisiran avaient également une capacité fonctionnelle et une qualité de vie significativement et substantiellement meilleures par rapport à ceux qui ont reçu un placebo. “Sur la base des résultats d’aujourd’hui, nous pouvons nous attendre à ce que les futurs essais cliniques sur l’édition de gènes aient les mêmes effets bénéfiques et éventuellement un avantage en termes de mortalité.”
L’étude d’aujourd’hui est également importante car elle fait partie de la première vague d’introduction de CRISPR dans le corps pour un éventail de maladies, a-t-il commenté.
“TTR l’édition de gènes se démarque parce qu’il s’agit du tout premier essai CRISPR à montrer un succès sans équivoque – vous le voyez avec une réduction de plus de 90% du TTR “, a déclaré Musunuru. “Donc, à mon avis, cela en fait une étape importante pour la médecine moderne.”
Le dosage à 55 mg, correspondant à une dose fixe de 0,7 mg/kg, est en cours dans la partie d’expansion de la dose de l’essai, le recrutement dans les deux bras devant être terminé d’ici la fin de 2022, a rapporté Intellia Therapeutics.
L’étude a été financée par Intellia Therapeutics et Regeneron Pharmaceuticals. Gillmore reçoit des honoraires de conseil d’Alnylam, Ionis, AstraZeneca, Pfizer, Intellia, ATTRalus et Novo Nordisk et a reçu une subvention des rapports d’Alnylam Pharmaceuticals. Alexander rapporte avoir siégé à des conseils consultatifs pour Almylam et Arbor Biotechnologies; a été consultant pour Eidos, Ionis, Novo Nordisk et Pfizer ; et a reçu des subventions de l’AHA, d’Alnylam, d’Eidos et des National Institutes of Health.
American Heart Association (AHA) Scientific Sessions 2022. Résumé 20080. Présenté le 5 novembre 2022.
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