Un panel de la FDA soutient la première pilule pour COVID-19 par une petite marge

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Un groupe consultatif de la Food and Drug Administration (FDA) des États-Unis a voté à 13 voix contre 10 aujourd’hui pour recommander une autorisation d’utilisation d’urgence pour la pilule antivirale molnupiravir de Merck et Ridgeback Biotherapeutics pour traiter le COVID-19.

Selon le panel d’experts, le médicament peut aider certains patients à haut risque à survivre à une infection au COVID-19 ou à rester en dehors de l’hôpital, même si les risques de prendre le médicament ne sont pas encore pleinement connus.

L’utilisation d’urgence nécessite qu’un médicament réponde à une norme de preuve inférieure à celle d’une approbation complète. La FDA n’est pas liée par le vote du comité, mais suit généralement les conseils de ses conseillers.

S’il est autorisé par l’agence, le molnupiravir serait le premier agent antiviral disponible sous forme de pilule pour traiter le COVID-19. D’autres thérapies pour traiter l’infection sont disponibles – les anticorps monoclonaux et le médicament remdesivir – mais sont administrés par perfusion.

“C’était clairement une décision difficile”, a déclaré Michael Green, membre du comité, MD, MPH, expert en maladies infectieuses pédiatriques à la faculté de médecine de l’Université de Pittsburgh en Pennsylvanie. “Si un autre agent oral devenait disponible qui avait un meilleur profil d’innocuité et un profil d’efficacité égal ou meilleur, l’agence pourrait reconsidérer son autorisation”,

Green a déclaré qu’il avait voté oui et que la capacité du médicament à prévenir les décès dans l’étude pesait lourdement sur sa décision. Il a déclaré que, compte tenu des incertitudes entourant le médicament, la société et la FDA devraient surveiller de près les patients prenant le médicament à l’avenir.

D’autres n’étaient pas d’accord pour que le médicament soit autorisé sur le marché.

“J’ai voté non”, a déclaré Jennifer Le, PharmD, professeur de pharmacie clinique à l’Université de Californie, San Diego Skaggs School of Pharmacy and Pharmaceutical Sciences, affirmant que les avantages modestes du médicament ne l’emportaient pas sur tous les problèmes de sécurité potentiels. .

“Je pense que j’ai juste besoin de plus de données sur l’efficacité et l’innocuité”, a-t-elle déclaré.

Les premiers résultats de l’essai clinique de Merck ont ​​révélé que la pilule réduisait d’environ 50 % le risque d’hospitalisation ou de décès chez les patients présentant un risque plus élevé de conséquences graves du COVID-19.

Mais des résultats ultérieurs, publiés quelques jours seulement avant la réunion, ont montré que l’efficacité du médicament était tombée à environ 30 %.

Dans l’analyse mise à jour, 48 des 709 patients utilisant le médicament ont été hospitalisés ou sont décédés dans les 29 jours, contre 68 des 699 patients qui ont reçu le placebo au hasard.

Il y a eu un décès dans le groupe recevant le molnupiravir contre neuf dans le groupe placebo. Presque tous ces décès sont survenus au cours de la première phase de l’étude.

Mardi, Merck a expliqué que l’efficacité du médicament semblait baisser, en partie parce que le groupe placebo avait connu moins d’hospitalisations et de décès que prévu au cours de la seconde moitié de l’étude, ce qui rend le médicament moins bénéfique en comparaison.

La société a déclaré qu’elle ne savait pas pourquoi les patients du groupe placebo s’en étaient tellement mieux tirés lors des inscriptions ultérieures aux essais.

Mises en garde sérieuses

“L’efficacité de ce produit n’est pas extrêmement bonne”, a déclaré David Hardy, MD, membre du comité, expert en maladies infectieuses à la Charles Drew University School of Medicine and Science à Los Angeles, en Californie. “Et je pense que cela nous met tous un peu mal à l’aise de savoir s’il s’agit d’une thérapie avancée, car il s’agit d’un médicament oral plutôt que d’un médicament intraveineux.”‘

“Je pense que nous devons faire très attention à la façon dont nous allons permettre aux gens d’utiliser cela”, a-t-il déclaré.

Beaucoup de ceux qui ont voté pour l’autorisation pensaient que l’utilisation du médicament devrait être limitée aux personnes non vaccinées qui étaient à haut risque de graves résultats COVID-19, la même population inscrite à l’essai clinique. Les personnes participant à l’essai étaient considérées comme présentant un risque plus élevé si elles avaient plus de 60 ans, avaient un cancer, une maladie rénale chronique, une maladie pulmonaire obstructive chronique, étaient obèses, ou avaient une maladie cardiaque ou le diabète.

L’étude n’a montré aucun avantage supplémentaire du médicament par rapport au placebo chez les personnes qui avaient des anticorps détectables, vraisemblablement d’une infection antérieure.

Des études animales ont montré que le médicament pouvait perturber la formation osseuse. Pour cette raison, le fabricant et la FDA ont convenu qu’il ne devrait pas être utilisé chez des personnes de moins de 18 ans.

Des études animales ont également indiqué que le médicament pouvait provoquer des malformations congénitales. Merck a déclaré que le médicament ne devrait pas être administré aux femmes enceintes ou qui allaitent et que les médecins devraient s’assurer que les femmes en âge de procréer ne sont pas enceintes avant de prendre le médicament.

Certains membres du panel ont estimé que les femmes enceintes et leurs médecins devraient avoir le choix d’utiliser ou non le médicament, étant donné que les femmes enceintes courent un risque élevé de graves conséquences du COVID-19 et que les thérapies perfusées peuvent ne pas être disponibles dans tous Les paramètres.

Mais certains chercheurs qui ont examiné le mécanisme d’action du médicament ont déclaré qu’ils seraient extrêmement prudents.

“C’est en fait assez mutagène”, a déclaré Elizabeth Campbell, PhD, professeure agrégée de recherche à l’Université Rockefeller de New York. Campbell a co-écrit un commentaire sur le médicament pour le journal La nature.

“Je ne le prendrais pas si j’étais enceinte ou si j’étais un enfant ou un adolescent”, a-t-elle déclaré.

D’autres membres du comité ont déclaré qu’ils étaient également mal à l’aise d’autoriser le médicament, étant donné qu’il pourrait provoquer la mutation du virus.

Le médicament force le virus à muter lorsqu’il copie son ARN, ce qui finit par faire en sorte que le virus fasse tellement d’erreurs dans son matériel génétique qu’il ne peut plus se reproduire et que le système immunitaire l’élimine du corps.

Mais cela prend quelques jours pour agir – le médicament est conçu pour être pris pendant 5 jours consécutifs – et les études sur les charges virales des patients prenant le médicament montrent qu’au cours des 2 premiers jours, les charges virales restent détectables au fur et à mesure que ces mutations se produisent.

Des études de la FDA montrent que certaines de ces mutations dans la protéine de pointe sont les mêmes qui ont aidé le virus à devenir plus transmissible et à échapper à la protection des vaccins. La question est donc de savoir si une personne prenant le médicament pourrait développer une mutation dangereuse puis infecter quelqu’un d’autre, provoquant la propagation d’une nouvelle variante.

Nicholas Kartsonis, MD, vice-président de Merck, a déclaré au panel que la société analysait toujours les données sur les mutations et l’infectiosité des virus détectés au cours des premiers jours de traitement.

Ce décalage des données a causé de sérieuses inquiétudes. “Même si la probabilité est très faible – 1 sur 10 000 ou 1 sur 100 000 – que ce médicament induise un mutant d’évasion pour lequel les vaccins dont nous disposons ne couvriraient pas, ce serait catastrophique pour le monde entier, en fait”, a déclaré un membre du comité. James Hildreth, MD, PhD, immunologiste et président du Meharry Medical College à Nashville, Tennessee.

« Avez-vous suffisamment de données sur la probabilité que cela se produise ? » demanda-t-il à Kartsonis.

“Nous ne le faisons pas”, a déclaré Kartsonis. Il a déclaré qu’en théorie, le risque de mutation avec le molnupiravir est le même que celui observé avec l’utilisation de vaccins ou de thérapies par anticorps monoclonaux.

Hildreth n’était pas satisfaite de la réponse.

“Avec tout mon respect, le mécanisme de votre médicament est de provoquer la mutagenèse, ce n’est donc pas la même chose que le vaccin. Ce n’est pas la même chose que les anticorps monoclonaux”, a-t-il déclaré.

Hildreth a déclaré plus tard qu’il ne se sentait pas à l’aise de voter pour l’autorisation, étant donné les incertitudes entourant les mutants d’évasion. Il a voté non.

“Ce fut un vote facile pour moi”, a déclaré Hildreth.

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