Une étude révèle les mécanismes de défense des tumeurs dans le cancer colorectal

Publié le 7 novembre 2025 17h16. Des chercheurs ont identifié un mécanisme par lequel les cellules cancéreuses du côlon peuvent échapper à l’immunothérapie, ouvrant la voie à de nouvelles stratégies pour améliorer l’efficacité de ces traitements contre un cancer particulièrement agressif.

• Le cancer colorectal métastatique résiste souvent à l’immunothérapie, une approche prometteuse qui stimule le système immunitaire pour combattre les tumeurs.
• Une étude révèle que le TGF-β, une hormone, crée une double barrière empêchant les lymphocytes T d’atteindre et de détruire les cellules cancéreuses.
• Bloquer l’action du TGF-β, ou les mécanismes qu’il active, pourrait améliorer la réponse à l’immunothérapie, mais des essais cliniques sont nécessaires.

Le cancer colorectal représente l’une des principales causes de décès liés au cancer dans le monde. Si l’immunothérapie a révolutionné le traitement de nombreux types de cancer, elle s’avère inefficace pour la majorité des patients atteints de formes métastatiques de cancer colorectal. Une équipe de recherche dirigée par les docteurs Eduard Batlle et Alejandro Prados (Institut de recherche en biomédecine de Barcelone, IRB Barcelone, et Centre d’investigation biomédicale en réseau de l’oncologie, CIBERONC) et le docteur Holger Heyn (Centre national d’analyse génomique, CNAG) a mis en lumière les raisons de cette résistance et propose des pistes pour y remédier.

Leurs travaux, publiés dans la revue Nature Genetics, démontrent que les tumeurs colorectales construisent une défense sophistiquée, orchestrée par une hormone appelée TGF-β (Transforming Growth Factor beta). Cette hormone érige une double barrière qui entrave l’action du système immunitaire. D’une part, elle limite l’arrivée des lymphocytes T – les cellules clés chargées d’éliminer les cellules cancéreuses – dans la tumeur depuis la circulation sanguine. D’autre part, elle freine la prolifération des quelques lymphocytes T qui parviennent tout de même à s’infiltrer dans le tissu tumoral.

« Nos travaux montrent que les tumeurs se défendent contre les immunothérapies en manipulant leur environnement pour ralentir la réponse immunitaire sur deux fronts. Comprendre ce langage de communication entre la tumeur et le système immunitaire ouvre la porte à la conception de stratégies capables de désactiver ces défenses et ainsi d’améliorer l’efficacité de l’immunothérapie. »

Docteur Eduard Batlle, professeur de recherche ICREA, chef du laboratoire de cancer colorectal à l’IRB Barcelone et chercheur CIBERONC

« En séquençant les cellules individuelles au sein du microenvironnement tumoral, nous avons pu identifier les principaux acteurs influencés par le TGF-β », explique le docteur Holger Heyn, responsable du groupe de génomique unicellulaire au CNAG et professeur de recherche à l’ICREA. « Grâce à une technologie de pointe, nous avons observé comment le TGF-β bloque l’efficacité de l’immunothérapie et identifié de nouvelles cibles thérapeutiques potentielles pour améliorer le traitement du cancer colorectal. » L’expertise du CNAG dans les technologies d’analyse unicellulaire, l’immunologie cellulaire et l’analyse de données a été cruciale pour cette découverte.

Deux obstacles à la défense immunitaire

L’étude a combiné des modèles expérimentaux de métastase chez la souris avec l’analyse de tumeurs prélevées sur des patients. Les chercheurs ont cherché à comprendre comment le TGF-β induisait la résistance à l’immunothérapie, un phénomène qu’ils avaient déjà observé. Ils ont découvert que le TGF-β agit comme un signal d’interdiction, empêchant les lymphocytes T capables d’attaquer la tumeur de circuler librement dans le sang. Simultanément, il modifie l’activité de cellules appelées macrophages, les incitant à produire une protéine, l’ostéopontine, qui ralentit la multiplication des lymphocytes T qui parviennent à infiltrer la métastase. Cette combinaison de deux actions rend la tumeur quasiment invisible pour le système immunitaire.

« Dans nos modèles expérimentaux, lorsque nous bloquons l’action du TGF-β, les cellules immunitaires ont pu pénétrer massivement dans la tumeur et retrouver leur capacité à l’attaquer », précise la docteure Ana Henriques, première auteure de l’article. « De plus, en combinant ce blocage avec l’immunothérapie, nous avons observé des réponses antitumorales très puissantes », ajoute la docteure Maria Salvany, co-auteure de l’étude.

De nouvelles voies thérapeutiques à explorer

Bien que des essais cliniques soient en cours sur des inhibiteurs du TGF-β, leur utilisation chez les patients est actuellement limitée en raison de leurs effets secondaires. Cette recherche suggère que des stratégies alternatives, telles que le blocage des mécanismes activés par le TGF-β, notamment la production d’ostéopontine, pourraient offrir un effet similaire. « Dans tous les cas, ces alternatives devront être évaluées dans le cadre d’essais cliniques, et toujours en association avec l’immunothérapie », souligne le docteur Eduard Batlle.

« Comprendre ce circuit de régulation nous permet de rechercher des solutions plus sûres et plus ciblées. L’objectif ultime des immunothérapies, qui ne bénéficient aujourd’hui qu’à un faible nombre de patients, doit pouvoir s’étendre à la majorité des personnes atteintes d’un cancer colorectal métastatique », conclut le docteur Alejandro Prados, anciennement à l’IRB Barcelone et aujourd’hui chercheur à l’Université de Grenade.

L’étude a été menée par l’Institut de recherche en biomédecine (IRB Barcelone) et le Centre national d’analyse génomique (CNAG). Le projet a bénéficié du financement de la Fondation Olga Torres, de la Fondation « la Caixa », de World Wide Cancer Research, du Conseil européen de la recherche (ERC Advanced Grant), de l’Association espagnole contre le cancer (AECC) à travers le Programme d’excellence et d’autres subventions pour les chercheurs, du Ministère de la Science, de l’Innovation et des Universités, de La Marató de TV3 et de l’Agence pour la gestion des subventions universitaires et de recherche (AGAUR).