Publié le 19 décembre 2025 à 13h54. Des chercheurs de Cleveland remettent en question un dogme centenaire sur la maladie d’Alzheimer, suggérant qu’il pourrait être possible d’inverser la maladie en rétablissant l’équilibre énergétique des cellules cérébrales.
- Une étude révèle que le maintien de niveaux normaux de NAD+, une molécule d’énergie cellulaire essentielle, peut prévenir et même inverser la maladie d’Alzheimer chez des modèles animaux.
- Les chercheurs ont observé une baisse significative des niveaux de NAD+ dans le cerveau des personnes atteintes de la maladie d’Alzheimer, et ont démontré qu’un traitement ciblé peut restaurer la fonction cognitive.
- Ces résultats ouvrent la voie à de nouvelles approches thérapeutiques et à des essais cliniques potentiels pour la maladie d’Alzheimer.
Pendant plus d’un siècle, la maladie d’Alzheimer (MA) a été considérée comme une affection neurodégénérative irréversible. Cette conviction a orienté la recherche vers la prévention ou le ralentissement de la progression de la maladie, plutôt que vers une guérison potentielle. Malgré des investissements considérables, aucun essai clinique n’a jusqu’à présent visé à inverser la maladie et à restaurer les fonctions cognitives perdues.
Une équipe de recherche issue des hôpitaux universitaires, de l’université Case Western Reserve et du centre médical Louis Stokes Cleveland VA a remis en question cette perspective établie. Leur étude, publiée dans Cell Reports Medicine, explore la possibilité de récupération cérébrale même à un stade avancé de la maladie.
Dirigée par Kalyani Chaubey, PhD, du Laboratoire Pieper, l’étude a analysé divers modèles murins de la maladie d’Alzheimer ainsi que des cerveaux humains atteints de la maladie. Les résultats indiquent que l’incapacité du cerveau à maintenir des niveaux adéquats de NAD+ (nicotinamide adénine dinucléotide), une molécule cruciale pour la production d’énergie cellulaire, est un facteur déterminant dans le développement de la MA.
Les chercheurs ont constaté que le maintien d’un équilibre normal de NAD+ dans le cerveau protège les souris du développement de la maladie. De plus, un traitement administré à des souris atteintes d’une forme avancée de la maladie a permis de restaurer la fonction cognitive et de corriger les anomalies pathologiques associées aux mutations génétiques.
Les niveaux de NAD+ diminuent naturellement avec l’âge, tant dans l’organisme que dans le cerveau. Cette diminution perturbe les processus cellulaires essentiels à la survie et au bon fonctionnement des neurones. L’étude a révélé que cette baisse de NAD+ est encore plus prononcée dans le cerveau des personnes atteintes de la maladie d’Alzheimer.
Pour mener à bien leurs recherches, les scientifiques ont utilisé deux lignées de souris génétiquement modifiées pour exprimer des mutations humaines associées à la MA. L’une portait des mutations liées au traitement de la protéine amyloïde, tandis que l’autre portait une mutation affectant la protéine tau. Ces deux protéines sont impliquées dans les premiers stades de la maladie et provoquent des dommages cérébraux similaires à ceux observés chez les patients atteints de la MA, notamment une détérioration de la barrière hémato-encéphalique, une dégénérescence axonale et une neuroinflammation.
Après avoir constaté la diminution des niveaux de NAD+ dans le cerveau des souris et des humains atteints de la MA, l’équipe a testé l’efficacité de la prévention de cette perte ou de la restauration de l’équilibre de NAD+ après l’apparition de la maladie. Ils ont utilisé un agent pharmacologique, le P7C3-A20, développé dans le laboratoire Pieper, pour rétablir l’équilibre de NAD+. Les résultats ont été remarquables : non seulement la préservation de l’équilibre de NAD+ a protégé les souris du développement de la maladie, mais un traitement tardif a permis aux souris atteintes d’une forme avancée de la maladie de récupérer leurs fonctions cognitives.
Les souris ont également présenté une normalisation des taux sanguins de tau 217 phosphorylée, un biomarqueur clinique récemment approuvé pour la maladie d’Alzheimer chez l’homme, confirmant ainsi l’inversion de la maladie et suggérant un potentiel biomarqueur pour de futurs essais cliniques.
« Nous étions très enthousiastes et encouragés par nos résultats. La restauration de l’équilibre énergétique du cerveau a permis une récupération pathologique et fonctionnelle chez les deux lignées de souris atteintes de la maladie d’Alzheimer avancée. L’observation de cet effet dans deux modèles animaux très différents, chacun motivé par des causes génétiques différentes, renforce l’idée selon laquelle la restauration de l’équilibre NAD+ du cerveau pourrait aider les patients à se remettre de la maladie d’Alzheimer. »
Andrew A. Pieper, MD, PhD, auteur principal de l’étude et directeur du Brain Health Medicines Center, Harrington Discovery Institute de l’UH
Le Dr Pieper est également titulaire de la chaire Morley-Mather en neuropsychiatrie à l’UH et au CWRU Rebecca E. Barchas, MD, DLFAPA, chaire universitaire en psychiatrie translationnelle. Il est psychiatre et enquêteur au Louis Stokes VA Geriatric Research Education and Clinical Center (GRECC).
Ces découvertes suscitent un changement de paradigme dans la façon dont les chercheurs et les cliniciens envisagent le traitement de la MA. « L’essentiel à retenir est un message d’espoir : les effets de la maladie d’Alzheimer ne sont peut-être pas inévitablement permanents », a déclaré le Dr Pieper. « Le cerveau endommagé peut, dans certaines conditions, se réparer et retrouver ses fonctions. »
Le Dr Chaubey a ajouté : « Grâce à notre étude, nous avons démontré une méthode médicamenteuse pour y parvenir dans des modèles animaux, et avons également identifié des protéines candidates dans le cerveau humain atteint de la maladie d’Alzheimer qui pourraient être liées à la capacité d’inverser la maladie. »
Le Dr Pieper a souligné que les suppléments de NAD+ disponibles dans le commerce peuvent augmenter les niveaux de NAD+ cellulaire à des niveaux potentiellement dangereux, favorisant ainsi le cancer. L’approche utilisée dans cette étude, en revanche, utilise un agent pharmacologique (P7C3-A20) qui permet aux cellules de maintenir leur équilibre de NAD+ dans des conditions de stress, sans augmenter les niveaux de NAD+ à des niveaux supraphysiologiques.
« C’est important lorsqu’on envisage les soins aux patients, et les cliniciens devraient envisager la possibilité que des stratégies thérapeutiques visant à rétablir l’équilibre énergétique du cerveau puissent ouvrir la voie à la guérison de la maladie », a déclaré le Dr Pieper.
Ces travaux encouragent de nouvelles recherches sur des approches complémentaires et d’éventuels tests sur les patients. La technologie est commercialisée par la société Glengary Brain Health, basée à Cleveland, cofondée par le Dr Pieper.
« Cette nouvelle approche thérapeutique du rétablissement doit être intégrée à des essais cliniques humains soigneusement conçus pour déterminer si l’efficacité observée dans les modèles animaux se traduit chez les patients humains », a expliqué le Dr Pieper. « Les prochaines étapes supplémentaires de la recherche en laboratoire comprennent l’identification des aspects de l’équilibre énergétique cérébral qui sont les plus importants pour le rétablissement, l’identification et l’évaluation d’approches complémentaires pour inverser la maladie d’Alzheimer, et la recherche si cette approche de rétablissement est également efficace dans d’autres formes de maladies neurodégénératives chroniques liées à l’âge. »
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Chaubey, Kalyani et coll. “Pharmacological reversal of Alzheimer’s disease in mice reveals potential therapeutic nodes in human brain.” Cell Reports Medicine. DOI
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