Publié le 26 décembre 2025 à 13h53. Des recherches sur une maladie génétique infantile extrêmement rare ont permis d’identifier un nouveau mécanisme de mort neuronale, ouvrant des perspectives sur la compréhension et le traitement de maladies neurodégénératives plus courantes comme Alzheimer, Parkinson et Huntington.
L’étude de maladies génétiques rares représente un axe de recherche crucial pour décrypter les processus fondamentaux de la neurodégénérescence. Bien que la démence soit souvent associée au vieillissement, des formes pédiatriques existent, liées à plus de 100 maladies génétiques différentes. L’analyse de ces cas exceptionnels offre aux scientifiques des indices précieux sur les mécanismes conduisant à la mort des cellules nerveuses.
Des travaux récents, menés par une équipe du centre de recherche allemand Helmholtz Munich, se sont concentrés sur une mutation génétique ultra-rare provoquant une neurodégénérescence sévère chez l’enfant. Ces recherches ont mis en évidence un nouveau mécanisme déclenchant la mort des neurones : la ferroptose. Il s’agit d’un type de mort cellulaire programmée, activée par l’accumulation de fer et des dommages oxydatifs aux membranes cellulaires.
Les chercheurs ont constaté que ce processus de ferroptose pourrait être impliqué dans d’autres maladies cérébrales, notamment la maladie d’Alzheimer, la maladie de Parkinson et la maladie de Huntington. L’analyse des protéines exprimées par les neurones a révélé des similitudes avec des processus déjà observés dans la démence, et des études récentes établissent un lien entre la ferroptose et la maladie d’Alzheimer.
Comment l’étude a été menée
L’équipe de Helmholtz Munich a démontré que des mutations d’un seul gène entraînent, chez la souris, une inflammation progressive et la mort neuronale. Des résultats similaires ont été observés dans des cellules cérébrales humaines cultivées en laboratoire, obtenues à partir de cellules cutanées de patients porteurs de la même mutation.
La maladie génétique étudiée est la dysplasie spondylométaphysaire sédaghatienne (SSMD), une affection extrêmement rare, caractérisée par de graves anomalies du cerveau et du squelette. Décrite pour la première fois en 1980, elle a été officiellement signalée dans seulement quelques dizaines de cas, la plupart ayant entraîné le décès d’enfants dans les premiers mois de leur vie.
Le séquençage génomique a révélé que la SSMD est liée à des mutations du gène codant pour l’enzyme GPX4, considérée comme un protecteur contre la ferroptose. Cette enzyme protège les membranes cellulaires des dommages oxydatifs. Bien que les mutations de ce gène ne conduisent pas systématiquement à une démence précoce, les expériences menées sur des cellules de souris et des « mini-cerveaux » cultivés en laboratoire ont permis de comprendre comment GPX4 protège les neurones et comment son dysfonctionnement peut entraîner leur mort.
Les cas de trois enfants
La recherche s’est concentrée sur trois enfants américains atteints de SSMD, présentant différents degrés d’atrophie cérébrale et des mutations dans la même région fonctionnelle du gène GPX4. Les données recueillies ont ensuite été utilisées pour des études approfondies sur des modèles animaux et sur des cellules nerveuses obtenues à partir des cellules cutanées d’un patient.
Selon Marcus Conrad, directeur de l’Institut du métabolisme et de la mort cellulaire à Helmholtz Munich :
« Normalement, l’enzyme GPX4 s’ancre dans la membrane cellulaire et neutralise rapidement les peroxydes lipidiques dès leur formation. Dans le cas de la mutation étudiée, cette ‘ancre’ est absente, et l’enzyme ne peut plus exercer sa fonction protectrice sur le neurone. »
Les neurones cultivés en laboratoire à partir de cellules souches de patients atteints de SSMD se sont avérés particulièrement vulnérables à la ferroptose. Le blocage de ce processus, à l’aide d’un composé chimique utilisé expérimentalement chez la souris et en culture cellulaire, a ralenti la mort neuronale. Il est important de souligner que ces substances ne sont pas encore approuvées pour un usage clinique.
Les recherches sur la démence se sont longtemps concentrées sur les dépôts de protéines dans le cerveau, tels que les plaques bêta-amyloïdes. Cette étude met désormais l’accent sur les dommages aux membranes cellulaires comme événement initial de la dégénérescence neuronale.
Les auteurs de l’étude soulignent qu’il a fallu près de 14 années de recherche pour établir le lien entre une caractéristique structurelle d’une enzyme et une maladie humaine grave, ce qui souligne l’importance du financement à long terme de la recherche fondamentale et de la collaboration multidisciplinaire internationale.
L’étude a été récemment publiée dans la revue Cell.
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