Le remplacement de la microglie mutante par des microglies saines dérivées d’un donneur est devenue un traitement prometteur pour la leucoencéphalopathie d’apparition adulte par des sphéroïdes axonaux et une glie pigmentée (ALSP).
Dans une petite étude de huit patients atteints d’ALSP, le remplacement de la microglie dysfonctionnelle par des microglies normales en utilisant la transplantation traditionnelle de la moelle osseuse (BMT) a arrêté la progression de l’ALSP et une fonction neurologique améliorée.
«La prochaine étape critique consiste à valider ces résultats dans un essai clinique plus important, qui est déjà en cours», a déclaré à l’Université Fudan de Shanghai, en Chine Actualités médicales Medscape.
L’étude a été publiée en ligne le 10 juillet Science.
De la souris aux hommes
L’ALSP est une maladie neurologique rare et progressive avec un âge moyen d’apparition de 43 ans et une espérance de vie moyenne de seulement 3 à 5 ans après le début des symptômes. Il n’y a pas de remède et il y a peu de traitements.
L’ALSP est causé par des mutations du gène du récepteur du facteur 1 stimulant la colonie (Csf1r), ce qui est essentiel au développement et à la survie de la microglie. Les mutations de ce gène entraînent un dysfonctionnement microglial et un nombre réduit de ces cellules immunitaires du cerveau clés.
Dans les travaux antérieurs, Peng et son équipe ont développé des modèles de souris d’ALSP qui présentent des caractéristiques caractéristiques de la maladie, notamment un nombre réduit de microglies, des anomalies de la myéline, un gonflement axonal et des déficiences motrices et un déclin cognitif.
Pour tester si le remplacement microglial pourrait modifier la progression de la maladie chez la souris avec ALSP, les chercheurs ont testé deux approches: le remplacement traditionnel de BMT et de microglia par BMT, un protocole qui combine l’épuisement pharmacologique de la microglie avec BMT traditionnel.
Les deux approches ont effectivement remplacé la microglie mutante par des homologues de type sauvage et ont réussi à inverser les défauts de myéline, les gonflements axonaux et les déficiences motrices et cognitives chez les animaux.
Pour traduire cela en clinique, ils ont effectué un BMT traditionnel chez huit patients atteints d’ALSP. Bien que le BMT traditionnel seul n’obtient généralement pas de remplacement efficace des microglies en cerveau sain, l’inhérent Csf1r La carence chez les patients atteints d’ALSP crée un «désavantage compétitif» pour la microglie résidente du receveur, permettant à la BMT traditionnelle d’atteindre un remplacement efficace, ont écrit les chercheurs.
Au cours des 2 années qui ont suivi le remplacement de la microglie, l’IRM et les évaluations cliniques ont indiqué «la progression de la maladie interrompue, la fonction motrice préservée et les capacités cognitives stabilisées», a rapporté l’équipe. En revanche, les patients non traités atteints d’ALSP ont présenté une aggravation rapide de la pathologie du cerveau sur un délai plus court.
Les résultats de ces huit patients fournissent également une «explication mécaniste» pour un cas clinique antérieur dans lequel une personne atteinte d’ALSP, initialement diagnostiquée à tort avec une leukodystrophie métachromatique d’approvisionnement adulte, a présenté une stabilisation à long terme après BMT traditionnel.
« Alors que la voie à suivre est active avec l’essai en cours, le BMT traditionnel devenant un traitement standard largement accessible de la clinique pour l’ALSP est toujours estimé à plusieurs années, conditionnel sur les résultats réussis des essais, les données de sécurité à long terme et les approbations réglementaires ultérieures », a déclaré Peng Actualités médicales Medscape.
Au-delà d’Alsp
Peng a également déclaré que le remplacement de la microglie « détient une promesse théorique importante » pour traiter d’autres maladies neurologiques impliquant un dysfonctionnement microglial, y compris la maladie d’Alzheimer (MA).
«Des études d’association à l’échelle du génome ont identifié Trem2 comme l’un des principaux gènes de risque dans la MA sporadique. Trem2 La mutation peut provoquer ou accélérer la progression de la MA. Dans un article en 2020 dans Rapports cellulairesnous avons proposé que nous puissions remplacer le Trem2-Microglia mutée avec Trem2-Les cellules normales pour traiter cette maladie », a ajouté Peng.
Dans un Perspective scientifiqueSiling DU, PhD et Jonathan Kipnis, PhD, avec le Brain Immunology and Glia Center, l’Université de Washington à St Louis a félicité Peng et ses collègues pour avoir démontré chez l’homme que «la correction d’un défaut de gène microglial par le remplacement des cellules peut arrêter la progression de la maladie».
Du et Kipnis ont convenu que les implications potentielles de cette recherche s’étendent au-delà de l’ALSP.
Par exemple, une étude récente a démontré que le remplacement microglial peut également sauver la pathologie dans un modèle de souris de la maladie de Krabbe, un trouble neurodégénératif monogène causé par des mutations du gène codant pour la galactosylcéramidase.
De plus, il a également été démontré que le BMT traditionnel arrête la progression de la maladie dans un modèle de souris de syndrome RETT – une affection neurodéveloppementale sévère causée par des mutations de perte de fonction dans le gène codant pour la protéine de liaison au méthyl-CPG 2.
« Ensemble, ces résultats mettent en évidence le potentiel thérapeutique du remplacement microglial dans la modification du cours des maladies neurologiques monogènes », a déclaré Du et Kipnis.
Pour l’avenir, ils ont déclaré qu’il serait important d’établir la source optimale de cellules de donneurs pour obtenir «un remplacement microglial évolutif, sûr et durable».
« Il n’est pas encore clair si la toxicité systémique causée par le conditionnement de la prétransplantation peut être minimisée sans compromettre la greffe. Les stratégies futures doivent trouver un équilibre entre l’efficacité de remplacement, la toxicité systémique et la compétence fonctionnelle des cellules greffées », ont-ils écrit.
« Pour aller de l’avant, il peut finalement devenir possible de reprogrammer le paysage immunitaire du cerveau de l’intérieur et de trouver la meilleure approche de remplacement microglial non seulement pour les microgliopathies mais pour un spectre de maladies neurologiques », a conclu Du et Kipnis.
Cette recherche n’avait pas de financement commercial. Peng, Du et Kipnis n’avaient aucun conflit d’intérêts pertinent.