Les nouveaux résultats, qualifiés de “phénoménaux” et “étonnants”, observés avec le trastuzumab deruxtecan (Enhertu) dans le traitement de deuxième ligne du cancer du sein métastatique HER+ établiront-ils le produit comme un nouveau standard de soins ?
Ils devraient, argumentent les investigateurs qui ont présenté les données.
À l’heure actuelle, la norme de soins pour ces patients est le trastuzumab emtansine (T-DM1, Kadcyla). Il occupe ce poste depuis 2013, a commenté Sara Hurvitz, MD, Jonsson Comprehensive Cancer Center, Université de Californie, Los Angeles. “Au cours des 8 dernières années, nous n’avons vu aucune autre thérapie essayer de la battre dans un essai en face à face”, a-t-elle déclaré.
Jusqu’à maintenant.
Dans l’essai DESTINY-Breast03 qu’elle a dirigé, les deux agents ont été dressés l’un contre l’autre et le trastuzumab deruxtecan a gagné.
La survie sans progression (SSP) médiane avec le trastuzumab deruxtecan était de 25,1 mois, contre 7,2 mois avec le T-DM1 (hazard ratio [HR], 0,26).
La différence de PFS est « hautement statistiquement significative et cliniquement significative », a commenté le présentateur de l’étude Javier Cortés, MD, PhD, International Breast Cancer Center, Barcelone, Espagne.
De plus, les données de survie globale étaient “encourageantes”, malgré leur immature à ce stade, a-t-il ajouté. « À mon avis, ces données soutiennent que le trastuzumab deruxtecan devient la norme de soins pour le cancer du sein métastatique HER2+ de deuxième intention », a-t-il déclaré.
“Ces données sont tout simplement phénoménales et vont changer la pratique”, a commenté Hurvitz dans un communiqué.
Cotes a décrit le profil d’innocuité de ces médicaments comme « gérable » et a déclaré qu’il était « comparable » entre les deux bras de traitement. Cependant, il a également signalé que des événements indésirables liés au médicament de grade ≥3 sont survenus chez 45,1 % des patients ayant reçu du trastuzumab dexruxtecan et chez 39,8 % des patients ayant reçu du T-DM1.
Les nouvelles données ont été présentées lors de la réunion annuelle 2021 de la Société européenne d’oncologie médicale (ESMO) le 18 septembre.
Réagissant à la nouvelle, David Cameron, MD, PhD, professeur d’oncologie médicale à l’Université d’Édimbourg, à Édimbourg, en Écosse, a convenu que l’amélioration de la SSP est « très impressionnante ». Il était particulièrement intéressant de noter que tous les sous-groupes semblaient en bénéficier.
“Je soupçonne que ce médicament sera un développement important pour les patientes atteintes d’un cancer du sein HER2+, s’ajoutant au nombre croissant de médicaments qui changent les perspectives de ces patientes”, a-t-il déclaré.
Sur Twitter, les résultats ont provoqué la stupéfaction.
Carmen Criscitiello, MD, oncologue médicale de l’Institut européen d’oncologie de Milan, en Italie, a qualifié les données d'”étonnantes” et a félicité l’équipe pour ses “résultats qui changent la pratique”.
Astonishing data from the #Destinybreast03 trial. Congrats @JavierCortesMD for presenting these practice changing results. @myESMO #bcsm https://t.co/scorhlBvRF
— Carmen Criscitiello (@CarmenCriscit) September 18, 2021
Toni Choueiri, MD, directeur du Lank Center for Genitourinary Oncology au Dana-Farber Cancer Institute, Boston, Massachusetts, a également été impressionné.
Se référant aux courbes spectaculaires de PFS, il a simplement demandé s’ils encapsulaient ESMO 2021 “en une seule diapositive”.
#ESMO21 in 1 slide ? @myESMO @OncoAlert #DestinyBreast03 pic.twitter.com/qV0NmLm44b
— Toni Choueiri, MD (@DrChoueiri) September 18, 2021
Pedro Exman, MD, oncologue médical, Hôpital Alemão Oswaldo Cruz, São Paulo, Brésil, a été l’un des rares à ajouter une note de prudence.
Bien qu’il ait dit qu’il est « incontestable » que les courbes de SSP sont « très impressionnantes », tout comme les données sur les réponses complètes, il s’inquiétait de la toxicité (événements indésirables de grade ≥3 chez 45 % des patients).
It is unquestionable that the PFS curves are very impressive. Since I finished Med Onc fellow, I can’t remember similar HR values.
But two opposite results stand out to my eyes.🤩 16% complete response rate
😖 45% grade > 3 AEs#ESMO21 @myESMO @OncoAlert #DestinyBreast03 pic.twitter.com/fY8AdtYhNt— Pedro Exman (@PedroExman) September 19, 2021
Paysage de traitement
Cortés a commencé sa présentation en discutant du paysage thérapeutique actuel du cancer du sein métastatique HER2+, notant qu’il existe toujours un « besoin non satisfait ».
Le traitement standard de première intention est le trastuzumab plus le pertuzumab plus un taxane, comme établi par les résultats de l’essai CLEOPATRA, dans lequel la SSP médiane était de 18,7 mois.
La norme de deuxième intention a été le T-DM1, établi par l’essai EMILIA, dans lequel les patients ont atteint une SSP médiane de 9,6 mois, bien que depuis lors, des analyses réelles aient suggéré que la SSP sans progression de la maladie est de 6 à 7 mois.
Des données antérieures d’essais de phase 2 avec le trastuzumab deruxtecan chez des patientes lourdement prétraitées atteintes d’un cancer du sein métastatique ont révélé une activité robuste, montrant un doublement voire un triplement de la SSP médiane. Ces résultats ont conduit à son approbation en décembre 2019 par la Food and Drug Administration des États-Unis.
Détails de l’essai DESTINY-Breast03
Cortes a décrit l’étude en face à face, qui a été menée chez des patientes atteintes d’un cancer du sein HER2+ non résécable ou métastatique qui avaient été précédemment traitées par trastuzumab et un taxane dans un contexte avancé/métastatique.
Environ 90 % des patients avaient reçu un traitement préalable. Presque tous avaient reçu du trastuzumab et un peu plus de 60 % avaient également été traités par du pertuzumab.
Les deux bras de traitement étaient bien équilibrés en termes de caractéristiques de base, a-t-il commenté. L’âge moyen des patients était de 54 ans. Environ 50 % avaient une maladie à récepteurs hormonaux positifs, entre 20 % et 24 % avaient des métastases cérébrales et 70 % avaient des métastases viscérales
Les patients ont été randomisés dans un rapport 1:1 pour recevoir soit du trastuzumab deruxtecan soit du T-DM1 trois fois par semaine. Sur 699 patients dépistés, 524 ont été randomisés.
Cortes a noté que l’étude avait été levée en aveugle au début, ayant atteint une efficacité de supériorité prédéfinie.
Après un suivi médian de 16,2 mois dans le groupe trastuzumab deruxtecan, 132 des 257 (51%) patients qui avaient commencé le traitement le recevaient toujours.
Dans le bras T-DM1, seuls 47 des 261 (18 %) patients qui avaient commencé le traitement le recevaient toujours après une médiane de 15,3 mois.
Le critère d’évaluation principal de la SSP par examen central indépendant en aveugle a été facilement atteint.
Avec le trastuzumab deruxtecan, le taux de SSP à 12 mois était de 75,8 %, contre 34,1 % avec le T-DM1 (RR : 0,28). Le HR était très statistiquement significatif. La SSP médiane n’a pas été atteinte pour le trastuzumab deruxtecan ; il était de 6,8 mois pour le T-DM1.
La SSP médiane selon l’évaluation de l’investigateur était fortement en faveur du trastuzumab deruxtecan, avec une médiane de 25,1 mois contre 7,2 mois (RR : 0,26 ; P = 6,5 x 10-24). À 12 mois, le taux de SSP était de 76,3 % avec le trastuzumab deruxtecan, vs 34,9 % avec le T-DM1.
Cortés a déclaré que l’amélioration de l’efficacité avec le trastuzumab deruxtecan a été observée dans “tous les sous-groupes prédéfinis, y compris le statut des récepteurs hormonaux, un traitement antérieur au pertuzumab, la présence d’une maladie viscérale, le nombre de lignes de traitement antérieures et la présence ou l’absence de métastases cérébrales”.
Le taux de survie globale (SG) estimé à 12 mois était de 94, % avec le trastuzumab deruxtecan, contre 85,9 % avec le T-DM1 (RR : 0,56 ; P = 0,007172). La SG médiane n’a été atteinte dans aucun des bras de traitement.
Cependant, la différence de SG n’a pas encore atteint le seuil prédéfini pour la signification statistique de P < 0,0000265, ce qui, selon Cortés, est probablement "en raison d'un suivi immature".
Le taux de réponse global confirmé était de 79,7 % avec le trastuzumab deruxtecan, contre 34,2 % avec le T-DM1 (P < .0001).
Les résultats ont également montré que 16,1 % des patients traités par trastuzumab deruxtécan avaient une réponse complète, contre 8,7 % avec le T-DM1. De plus, une progression de la maladie est survenue chez seulement 1,1 % des patients traités par trastuzumab deruxtecan, contre 17,5 % dans le bras T-DM1.
La durée médiane de traitement était de 14,3 mois avec le trastuzumab deruxtecan et de 6,9 mois avec le T-DM1.
Des événements indésirables liés au médicament de grade ≥ 3 sont survenus chez 45,1 % des patients sous trastuzumab et chez 39,8 % de ceux sous T-DM1. Les événements les plus fréquents étaient la neutropénie, l’anémie, la leucopénie, la thrombocytopénie, les nausées et la fatigue.
Des événements indésirables graves liés au médicament sont survenus chez 10,9 % des patients sous trastuzumab deruxtecan, contre 6,1 % des patients sous T-DM1. Des événements liés au médicament associés à l’arrêt du traitement sont survenus chez 12,8 % et 5,0 % des patients, respectivement.
L’événement le plus fréquemment associé à l’arrêt du trastuzumab deruxtecan était la pneumopathie interstitielle (ILD)/pneumonite, survenue chez 8,2 % des patients. La thrombocytopénie était la cause la plus fréquente dans le bras T-DM1, survenant chez 2,7 % des patients.
Dans l’ensemble, des événements ILD/pneumonite jugés liés au médicament se sont produits chez 10,5 % des patients prenant du trastuzumab deruxtecan, bien que la grande majorité des événements aient été de grade 1/2 et que seuls deux patients aient eu un événement de grade 3, a-t-il déclaré.
Aucun événement indésirable lié au traitement n’a été associé au décès.
Le produit offre plus de chimio
Les deux produits sont des conjugués anticorps-médicaments, et dans les deux cas, le trastuzumab se concentre sur HER, mais chacun délivre une chimiothérapie différente aux cellules cancéreuses.
Le trastuzumab deruxtecan a une charge utile de chimiothérapie qui n’est normalement pas utilisée dans le cancer du sein et a deux fois plus de molécules de chimiothérapie qui sont liées à chaque anticorps par rapport au T-DM1, “il délivre donc plus de chimio aux cellules cancéreuses”, a commenté Shanu Modi, MD, Memorial Sloan Kettering Cancer Center, New York City, qui a été invité à discuter de ce résumé lors de la réunion.
De plus, le trastuzumab deruxtecan « possède un linker clivable, et lorsque ce linker est clivé, il libère la chimio », qui peut produire un « effet bystander » et tuer les cellules voisines, y compris celles qui sont HER2-.
« Cela est particulièrement important pour le traitement du cancer du sein HER2+ », a poursuivi Modi, « où nous savons qu’il existe une hétérogénéité de l’expression de HER2+ au sein des tumeurs ».
Elle a également noté que l’une des préoccupations des études antérieures sur le trastuzumab deruxtecan était qu’il semblait provoquer une toxicité pulmonaire chez environ 16 % des patients de tous les grades.
“Aujourd’hui, je pense que nous pouvons mettre beaucoup de ces préoccupations de côté”, a déclaré Modi. Elle a décrit le trastuzumab deruxtecan comme ayant un profil d’innocuité « rassurant ».
Elle a suggéré que la raison pour laquelle il y avait moins d’événements impliquant une toxicité pulmonaire dans l’essai actuel, sans événements de haut grade, “peut être liée” à l’existence d’une “population de patients moins prétraitée, exposée à moins de lignes de traitement contre le cancer et de patients plus stricts sélection.
“Mais bien sûr, il y avait aussi une plus grande sensibilisation”, grâce à une grande campagne d’éducation concernant le risque de toxicité pulmonaire associé au trastuzumab deruxtecan. “[V]La vigilance et la facilité d’intervention sont absolument obligatoires” pour dispenser le traitement “en toute sécurité”, a-t-elle déclaré.
Modi a déclaré que malgré les excellents résultats, certaines questions en suspens demeurent, principalement sur les traitements qui fonctionneraient après qu’un patient a reçu du trastuzumab deruxtecan.
L’étude a été financée par Daiichi Sankyo, Inc et AstraZeneca. Cortes entretient des relations avec Roche, Celgene, Cellestia, AstraZeneca, Biothera, Merus, Seattle Genetics, Daiichi Sankyo, Erytech, Athenex, Polyphor, Lilly, Servier, Merck Sharp& Dohme, GSK, LEUKO, Bioasis, Clovis oncology, Boehringer, Kyowa Kyrin, 4D Pharma PLC, Novartis, Eisai, Pfizer, Samsung Bioepis, MedSIR, Ariad Pharmaceuticals, Baxalta GMBH/Servier Affaires, Bayer Healthcare, Guardanth Health, Piqur Therapeutics et Puma B. Modi entretient des relations avec Novartis, Genentech, AstraZeneca, Seattle Genetics, Daiichi Sankyo, Eli Lilly, MacroGenic et GlaxoSmithKline.
Réunion annuelle 2021 de la Société européenne d’oncologie médicale (ESMO) : Résumé LBA1. Présenté le 18 septembre 2021.
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