MILAN — Pendant que sclérose en plaques (MS) est “l’une des deux ou trois grandes réussites de la médecine moléculaire moderne”, nous n’en sommes encore qu’à “à mi-chemin”, a déclaré le professeur de neurologie Stephen Hauser, MD, de l’Université de Californie à San Francisco, à ses collègues lors d’une conférence marquante à l’Université de Californie à San Francisco. la 9ème réunion conjointe ECTRIMS-ACTRIMS.
À l’avenir, le domaine de la SEP devrait mettre l’accent sur l’identification des premiers biomarqueurs de la SEP, a déclaré le Dr Hauser.
Il a noté que de nombreux experts avaient prévu « que si nous pouvions intervenir tôt dans la phase récidivante de la maladie, nous stabiliserions la neurodégénérescence et l’invalidité des patients. Mais l’une des grandes surprises a été que ce n’était pas le cas. était qu’en faisant taire les rechutes et l’inflammation focale, une progression cliniquement silencieuse, lente et insidieuse se poursuit pendant la phase récurrente de la maladie chez les patients qui n’ont pas de rechutes continues.
Même si l’activité focale détectée par IRM est réduite au silence, “la progression continue”, a-t-il déclaré. “Cela reste le grand défi non résolu.”
Le Dr Hauser a demandé à ses collègues d’envisager un modèle de SEP en trois étapes, commençant par une auto-immunité bénigne suivie d’une auto-immunité pathogène accompagnée de lésions tissulaires subcliniques. La troisième étape est l’auto-immunité clinique.
Comment déterminer qui est à risque ? La génétique ne peut fournir qu’une partie du tableau, car elle ne peut pas déterminer exactement qui est susceptible de développer la maladie. “Dans d’autres maladies auto-immunes, les auto-anticorps sérologiques sont de loin les biomarqueurs les plus efficaces”, a-t-il déclaré. “Il existe un soutien réel – pas seulement chez la souris – pour le concept selon lequel l’auto-immunité commence comme une réponse immunitaire hautement ciblée qui se propage ensuite au fil du temps.”
Dans le lupus érythémateux disséminé, la cascade vers la maladie commence environ 9 ans avant la présentation clinique, a-t-il déclaré. Cela fait 7 mois diabète de type 1et 20 ans dans polyarthrite rhumatoïde. “Celles-ci ont été extrêmement puissantes dans la conception d’études observationnelles et thérapeutiques pour tenter d’interrompre l’auto-immunité le plus tôt possible.”
Que peut-on faire si un biomarqueur de SEP est développé et montre qu’une personne est à risque ? Le Dr Hauser a souligné comment le teplizumab, un anticorps anti-CD3, a été développé – et approuvé par la Food and Drug Administration – pour réduire considérablement le risque de diabète de type 1 chez les patients à haut risque. Par un Etude 2021un traitement unique de 14 jours était associé à une réduction de plus de 50 % du risque de maladie sur une durée médiane de 923 jours (rapport de risque : 0,457 ; P. < 0,01). La moitié de ceux qui ont reçu le médicament ne souffraient pas de diabète, contre seulement 22 % de ceux traités par placebo.
“Nous n’avons pas encore eu ces biomarqueurs sérologiques dans la SEP. Mais j’aimerais vous montrer que nous sommes peut-être sur le point de les avoir”, a déclaré le Dr Hauser. Il a souligné le nouveau recherche dans un référentiel de sérums du Département américain de la Défense qui s’est avéré « un biomarqueur prédiagnostique assez solide, spécifique à la SEP ».
Passant à la thérapie, le Dr Hauser a déclaré qu’il est clair que « plus nous traitons tôt, plus nous avons de chances d’obtenir une réponse importante. Les thérapies très efficaces administrées en tant que thérapies de première intention ont de meilleurs résultats à long terme en matière d’invalidité. approche graduée qui ne commence pas par une thérapie à haute efficacité.
Qu’est-ce qui constitue un remède ?
Que faut-il faire d’autre à l’avenir ? Le Dr Hauser a appelé le secteur de la SEP à élaborer une définition de la guérison. “Nous devrions prendre l’exemple des thérapies anticancéreuses, où elles définissent ce que signifie un remède.” Dans le cas de la leucémie à cellules B, par exemple, les patients sont considérés comme guéris « s’ils restent totalement indemnes de maladie en termes de symptômes cliniques et de biomarqueurs de prolifération clonale pendant 4 ans. Ils ont moins de 1 % de risque de rechute au cours de leur vie. essentiellement guéri. Notre équivalent pourrait également être développé pour la SEP.
Il a souligné le Essai de phase 4 IMPACT MSune petite étude monocentrique de ocrélizumab, qui vient de terminer son recrutement et examinera l’effet du médicament sur des patients naïfs de traitement au moment de leur toute première crise. Le critère d’évaluation principal est les bandes oligoclonales dans 3 ans. “Je pense que d’autres études de ce type suivront probablement”, a déclaré le Dr Hauser.
Une intervention est-elle possible au stade présymptomatique ? Les cibles pourraient être des membres de familles comptant plusieurs parents affectés dont le test est positif pour la signature prédictive des anticorps et qui ont un score génétique élevé, a-t-il déclaré. “Nous pourrions peut-être faire un Virus d’Epstein-Barr essai d’intervention dans cette population. Ensuite, si nous avons le courage et sommes plus confiants dans nos biomarqueurs, peut-être même un essai thérapeutique, comme cela a été fait pour ces autres maladies. »
Quant aux thérapies de nouvelle génération, « nous devrons neutraliser plusieurs types de cellules, en particulier dans les maladies ultérieures », a-t-il déclaré. Les inhibiteurs de la tyrosine kinase Bruton “semblent être une classe de médicaments conçus pour les patients atteints de SEP, car ils n’attaquent pas seulement les cellules B, mais également les plasmablastes que les CD20 ne frappent pas et constituent le principal composant de la pathologie humorale dans les lésions chroniques de SEP. “.
Le Dr Hauser divulgue le conseil scientifique (Accure, Alector, Annexon), le conseil d’administration (Neurona), le conseil (BD, Moderna, NGM Bio) et le remboursement des voyages/assistance à la rédaction (Roche et Novartis).
Cet article a été initialement publié sur MDedge.comqui fait partie du réseau professionnel Medscape.
