Le pralsetinib (Gavreto), un inhibiteur hautement sélectif de la RET, a obtenu une activité antitumorale « rapide, robuste et durable » chez des patients atteints de diverses maladies. RET tumeurs solides fusion-positives, une analyse de l’essai ARROW de phase I/II a montré.
Parmi 23 patients avec une dizaine de RET types de tumeurs solides fusion-positives, le taux de réponse global (ORR) était de 57%, avec trois patients obtenant une réponse complète et 10 obtenant une réponse partielle, a rapporté Vivek Subbiah, MD, de l’Université du Texas MD Anderson Cancer Center à Houston, et collègues de Médecine naturelle.
La durée médiane de réponse (DOR) était de 11,7 mois à un suivi médian de 26,7 mois, et les taux de DOR étaient de 69 % à 6 mois et de 39 % à 12 mois. Sur les 13 patients ayant obtenu une réponse, la DOR était ≥ 6 mois pour neuf, ≥ 18 mois pour deux et ≥ 24 mois pour un. Le délai médian de réponse était de 1,9 mois à la date de clôture des données, avec quatre patients ayant des réponses continues.
La survie sans progression (SSP) médiane était de 7,4 mois à un suivi médian de 28,5 mois, et les taux de SSP étaient de 60 % à 6 mois et de 41 % à 12 mois. La survie globale (SG) était de 13,6 mois à un suivi médian de 23,5 mois, et les taux de SG étaient de 78 % à 6 mois et de 54 % à 12 mois.
“En combinaison avec l’activité robuste observée chez les patients atteints de NSCLC [non-small cell lung cancer] et le cancer de la thyroïde dans l’étude ARROW, ces données étayent davantage le potentiel du pralsetinib pour répondre aux besoins médicaux non satisfaits dans un large éventail de RET-types de tumeurs altérées avec une histologie différente », ont écrit Subbiah et son équipe. « Dans l’ensemble, ces données soulignent la nécessité d’une large RET test, de préférence par NGS [next-generation sequencing]pour identifier les candidats susceptibles de bénéficier d’un traitement par le pralsetinib.”
La FDA a approuvé le pralsetinib pour les adultes atteints de métastases RET NSCLC fusion-positif en septembre 2020, et pour les patients adultes et pédiatriques âgés de 12 ans et plus atteints d’un cancer avancé ou métastatique RET-cancer mutant de la thyroïde en décembre 2020. Les deux approbations étaient basées sur les résultats antérieurs de l’essai ARROW, qui ont démontré des TRG allant de 57 % chez les patients atteints RET NSCLC fusion-positif précédemment traité par chimiothérapie à base de platine, à 89 % chez les patients atteints RET cancer de la thyroïde à fusion positive, avec une durée de réponse d’au moins 6 mois chez la plupart des répondeurs.
L’analyse actuelle a été conçue pour voir s’il y a un avantage au pralsetinib au-delà du NSCLC et du cancer de la thyroïde. Les diagnostics de cancer dans la population dont l’efficacité est évaluable comprenaient le cancer du pancréas (quatre patients) ; cholangiocarcinome, cancer neuroendocrinien et sarcome (trois chacun); cancer colorectal, cancer du poumon à petites cellules et cancer de la tête et du cou (deux chacun); et tumeur mésenchymateuse maligne, sarcome mixte et adénocarcinome, fibrome malin isolé, cancer des glandes sudoripares et cancer des canaux salivaires (un chacun).
Des réponses tumorales confirmées ont été observées chez :
- Quatre patients atteints d’un cancer du pancréas (dont une réponse complète)
- Deux patients atteints de cholangiocarcinome
- Deux patients atteints de sarcome (une réponse complète)
- Deux patients atteints d’un cancer neuroendocrinien
- Un patient chacun avec un cancer de la tête et du cou et une tumeur primaire inconnue (réponse complète)
L’autre patient atteint de cholangiocarcinome a eu une réponse ponctuelle avant l’arrêt du traitement en raison d’un événement indésirable.
De plus, tous les patients sauf deux ont présenté un rétrécissement tumoral.
En ce qui concerne l’innocuité, les effets indésirables liés au traitement (EITR) de grade ≥ 3 les plus fréquents étaient la neutropénie (31 %) et l’anémie (14 %). Dans l’ensemble, 17 patients (59 %) ont eu des interruptions de dose à court terme en raison d’EITR, tandis que 13 patients (45 %) ont eu des réductions de dose permanentes.
ARROW a recruté 587 patients de mars 2017 à octobre 2021, dont 29 avaient RET tumeurs solides fusion-positives, à l’exclusion du NSCLC et du cancer de la thyroïde.
Au total, 28 patients ont reçu une dose initiale de pralsetinib de 400 mg par jour, et un patient a reçu une dose initiale de 200 mg/100 mg deux fois par jour, mais est passé à 400 mg par jour après 3,4 mois. Au moment de la clôture des données, quatre patients étaient toujours sous traitement et 25 patients avaient arrêté le traitement, principalement en raison de la progression de la maladie.
Parmi les 23 patients évaluables pour l’efficacité, l’âge médian était de 53 ans, 61 % étaient des femmes, 87 % avaient une maladie métastatique et 87 % avaient reçu des traitements antérieurs au départ.
Divulgations
L’étude ARROW a été soutenue par Blueprint Medicines et F. Hoffmann-La Roche.
Subbiah a signalé des relations avec AbbVie, Agensys, Alfasigma, Altum, l’American Society of Clinical Oncology, Amgen, Bayer, BERG Health, Blueprint Medicines, Boston Biomedical, Boston Pharmaceuticals, Celgene, D3 Bio, Daiichi-Sankyo, Dragonfly Therapeutics, Eli Lilly, la Société européenne d’oncologie médicale, Exelixis, Fujifilm, GlaxoSmithKline, Helsinn Healthcare, Idera Pharmaceuticals, Incyte, Inhibrx, Loxo Oncology, MedImmune, MultiVir, NanoCarrier, le National Comprehensive Cancer Network, le National Cancer Institute’s Cancer Therapy Evaluation Program, Northwest Biotherapeutics, Novartis, PharmaMar, Pfizer, QED Therapeutics, R-Pharm US, Relay Therapeutics, Roche/Genentech, Takeda, Turning Point Therapeutics, le MD Anderson Cancer Center, Vegenics et Medscape.
Les co-auteurs ont également signalé de multiples relations avec l’industrie.
