Publié le 25 octobre 2023. Des chercheurs néerlandais ont mis au point un modèle innovant d’organeïde rénal pour mieux comprendre les mécanismes de la néphropathie chronique d’origine génétique liée au gène APOL1, ouvrant la voie à de nouvelles pistes thérapeutiques.
- Plus de 700 millions de personnes dans le monde sont touchées par la maladie rénale chronique.
- Des mutations du gène APOL1 sont un facteur de risque génétique important, particulièrement chez les populations d’Afrique de l’Ouest.
- Une équipe de l’Université de Leiden a identifié un lien entre les mutations APOL1 et le dysfonctionnement des mitochondries dans les cellules rénales.
La maladie rénale chronique (MRC) représente un problème de santé publique majeur à l’échelle mondiale, affectant plus de 700 millions de personnes. Ses causes sont multiples, combinant des facteurs génétiques, environnementaux et des conditions médicales préexistantes. Parmi les facteurs de risque génétiques identifiés, les mutations du gène APOL1 occupent une place particulière. Bien que rares dans la plupart des populations, deux variantes de risque sont présentes chez jusqu’à 13 % des personnes d’origine d’Afrique de l’Ouest, et environ 38 % sont porteurs d’une seule copie du gène muté.
Une équipe de chercheurs de l’Université de Leiden, aux Pays-Bas, dirigée par Siebe Spijker, a franchi une étape importante dans la compréhension de la néphropathie chronique médiée par APOL1 (ERMA). Pour mener à bien leurs travaux, ils ont généré des cellules souches à partir de biopsies cutanées de patients atteints d’ERMA, puis ont cultivé des structures microscopiques tridimensionnelles appelées organoïdes rénaux. Ces organoïdes reproduisent certains aspects de la structure et de la fonction du rein humain, offrant un modèle précieux pour l’étude de la maladie.
L’étude a révélé que les mutations du gène APOL1 affectent le fonctionnement des mitochondries, les centrales énergétiques des cellules, essentielles à la respiration cellulaire et à la production d’énergie nécessaire au bon fonctionnement des reins. Les chercheurs ont pu corriger ces mutations dans certains organoïdes grâce à des techniques de génie génétique, confirmant ainsi le rôle causal des mutations APOL1 dans le développement de la maladie.
Les podocytes, un type de cellule spécialisée essentielle à la fonction de filtration du rein, sont particulièrement sensibles aux effets néfastes des mutations APOL1. Ces cellules produisent en effet la plus grande quantité de protéine APOL1 dans le rein. Les chercheurs ont constaté que ces effets délétères se manifestent principalement lorsque les cellules sont soumises à un stress induit par des protéines inflammatoires. Cette observation pourrait expliquer pourquoi l’inflammation chronique, qu’elle soit causée par des infections virales ou des maladies auto-immunes, est souvent un facteur déclenchant de l’ERMA chez les patients prédisposés.
« Nous prévoyons que ce modèle organoïde rénal humain fera progresser notre compréhension de l’ERMA et accélérera la découverte de médicaments », a déclaré Siebe Spijker. Il souligne l’importance de ce modèle, notamment parce que la protéine Apol1 n’est pas naturellement exprimée chez les rongeurs, ce qui rend difficile l’étude de la maladie dans les modèles animaux traditionnels.
Cette recherche démontre que les mutations du gène APOL1 perturbent la fonction mitochondriale dans les podocytes et ouvre de nouvelles perspectives pour la conception de traitements spécifiques ciblant les mécanismes moléculaires impliqués dans l’ERMA.