Deux méthodes principales pour découvrir les gènes de maladies révèlent des aspects distincts de la biologie

Publié le 6 novembre 2025 à 12h16. Une nouvelle étude révèle que les deux principales méthodes utilisées pour identifier les gènes liés aux maladies mettent en lumière des aspects différents de la biologie, avec des implications importantes pour la recherche pharmaceutique et la compréhension des mécanismes génétiques.

• Les études d’association pangénomiques (GWAS) identifient à la fois les gènes spécifiques à une maladie et ceux qui influencent de multiples processus biologiques.
• Les tests de charge se concentrent sur les gènes qui affectent principalement la maladie étudiée, avec un impact limité sur d’autres caractéristiques.
• L’étude propose une nouvelle approche pour hiérarchiser les gènes en fonction de leur « importance » et de leur « spécificité » afin d’améliorer le développement de médicaments.

Deux approches majeures dominent la recherche sur les gènes impliqués dans les maladies. Les études d’association pangénomiques (GWAS) analysent l’ensemble du génome à la recherche de variations communes associées à une pathologie, tandis que les tests de charge se concentrent sur les mutations rares qui modifient directement les protéines. Une nouvelle étude, publiée dans la revue Nature, démontre que ces deux méthodes ne sont pas interchangeables et révèlent des informations complémentaires sur la complexité de la génétique humaine.

Menée par des chercheurs de NYU Langone Health, de l’Université de Stanford, de l’UC San Francisco et de l’Université de Tokyo, cette recherche a analysé les résultats de GWAS et de tests de charge pour 209 caractéristiques issues de la Biobanque britannique, une vaste base de données génétiques contenant des informations sur des centaines de milliers de personnes. Les résultats indiquent que les tests de charge ont tendance à identifier des gènes ayant un impact fort sur une maladie spécifique, sans affecter significativement d’autres traits. À l’inverse, les GWAS peuvent révéler à la fois ces gènes spécifiques et ceux qui influencent un large éventail de maladies et de processus biologiques.

« Notre étude explique pourquoi ces méthodes produisent des résultats différents et pourquoi les deux sont biologiquement importantes. Ces découvertes apportent une nouvelle clarté sur ce que les informations génétiques révèlent sur le risque de maladie et sur la manière dont elles devraient être utilisées, notamment dans le développement de médicaments. »

Hakhamanesh Mostafavi, PhD, professeur adjoint au Département de santé de la population et au Centre de génétique humaine et de génomique, NYU Grossman School of Medicine

Les scientifiques utilisent les GWAS depuis longtemps pour explorer de vastes ensembles de données génétiques à la recherche de liens entre gènes et maladies. Cependant, les résultats sont souvent complexes, avec des centaines de gènes potentiellement impliqués par maladie, ce qui rend difficile l’identification des gènes réellement responsables. Plus récemment, grâce à la disponibilité de biobanques massives, les tests de charge sont devenus suffisamment puissants pour identifier un nombre plus restreint de gènes, plus faciles à interpréter, associés aux mêmes maladies. Cette divergence a soulevé la question de savoir quelle méthode reflète le mieux la réalité biologique.

L’étude révèle qu’une des raisons principales de ces différences réside dans le fait que les gènes varient en fonction du nombre de caractéristiques ou de processus biologiques qu’ils influencent. Certains gènes ont un impact limité à un seul trait, tandis que d’autres affectent simultanément plusieurs traits. Les variations qui perturbent gravement les gènes « multi-traits » ont des conséquences importantes et sont souvent éliminées par la sélection naturelle, car elles peuvent compromettre la survie ou la reproduction. Par conséquent, ces gènes sont moins fréquents dans la population et plus difficiles à détecter par les tests de charge. En revanche, les GWAS peuvent toujours identifier ces gènes, car les variations dans les régions régulatrices de l’ADN affectent souvent l’activité des gènes de manière plus subtile, leur permettant d’échapper à la sélection naturelle.

Les auteurs de l’étude proposent que deux caractéristiques soient essentielles pour prioriser les gènes en fonction de leur lien avec un risque ou un trait de maladie : l’« importance », qui mesure l’impact d’un gène lorsqu’il est perturbé, et la « spécificité », qui indique si un gène affecte principalement une maladie ou plusieurs traits. Comprendre ces deux caractéristiques permettrait aux chercheurs d’identifier plus efficacement les cibles thérapeutiques potentielles et d’anticiper les effets secondaires possibles.

L’étude met également en évidence les limites de la valeur p, une mesure statistique couramment utilisée pour déterminer si un résultat d’étude, qu’il s’agisse d’un GWAS ou d’un test de charge, est statistiquement significatif ou dû au hasard. Les résultats montrent que la valeur p n’est pas un indicateur fiable de l’importance d’un gène, ce qui est crucial car l’identification des gènes importants peut révéler les processus biologiques fondamentaux impliqués dans les maladies.

« Nos résultats ne signifient pas que les GWAS et les tests de charge sont inutiles pour déduire l’importance des gènes. Ils n’ont simplement pas été interprétés de cette manière auparavant. Nous pensons que de nouvelles méthodes sont nécessaires pour évaluer cette caractéristique biologique clé. »

Hakhamanesh Mostafavi, PhD

L’équipe de recherche travaille désormais au développement de méthodes pour hiérarchiser les gènes en fonction de leur importance. Ils estiment que ni les GWAS ni les tests de charge ne sont suffisants à eux seuls pour estimer avec précision l’impact de chaque gène sur une maladie. Cependant, en combinant ces résultats avec les données expérimentales en constante augmentation sur les fonctions des gènes à l’intérieur des cellules, ils espèrent que des algorithmes d’apprentissage automatique pourront identifier des schémas communs et améliorer les estimations.

« Cela serait révolutionnaire, car cela nous permettrait d’exploiter toutes les données expérimentales au niveau cellulaire pour mieux comprendre les traits humains, identifier les gènes de maladie les plus importants et accélérer le développement de médicaments », a déclaré Jeffrey Spence, PhD, professeur adjoint à l’Université de Californie à San Francisco.