Publié le 22 octobre 2025. Une étude clinique rigoureuse menée en Irlande remet en question l’efficacité des perfusions répétées de kétamine comme traitement d’appoint pour la dépression sévère hospitalisée, sans constater d’amélioration significative par rapport aux soins standards.
- L’essai KARMA-Dep 2 n’a révélé aucune différence significative entre les patients ayant reçu de la kétamine et ceux ayant reçu un placebo (midazolam) en termes d’amélioration de leur état dépressif, mesurée par des échelles objectives et subjectives.
- Les chercheurs soulignent la difficulté de mener des essais en aveugle sur la kétamine en raison de ses effets dissociatifs facilement perceptibles, ce qui pourrait gonfler les effets placebo.
- L’étude suggère que les estimations précédentes de l’efficacité antidépressive de la kétamine pourraient avoir été surestimées, appelant à une réévaluation de son utilisation en pratique clinique.
La dépression est un problème de santé publique majeur à l’échelle mondiale. Selon l’Organisation mondiale de la santé, elle figure parmi les principales causes d’invalidité. En Irlande, les troubles dépressifs représentent environ 24 % des 15 631 admissions en services psychiatriques enregistrées en 2023, selon les données du Health Research Board.
Face à l’inefficacité des antidépresseurs conventionnels chez environ 30 % des patients, les chercheurs explorent de nouvelles pistes thérapeutiques. La kétamine, un anesthésique dissociatif administré par voie intraveineuse à faibles doses, a suscité un intérêt croissant en raison de ses effets antidépresseurs rapides. On pense qu’elle agit sur le cerveau en modulant l’activité du glutamate, un neurotransmetteur.
Si des perfusions uniques de kétamine peuvent soulager rapidement les symptômes dépressifs, cet effet est de courte durée. L’idée d’administrer des perfusions répétées de kétamine pour obtenir des bénéfices plus durables a donc été explorée, mais les études menées jusqu’à présent étaient limitées par des problèmes de méthodologie, notamment la difficulté de masquer les effets de la kétamine aux patients et aux évaluateurs.
L’essai KARMA-Dep 2, financé par le Health Research Board et dirigé par des chercheurs des services de santé mentale de St Patrick, du Trinity College de Dublin et de l’université Queen’s de Belfast, a été conçu pour pallier ces lacunes. Il s’agissait d’un essai randomisé comparant les effets de perfusions répétées de kétamine à ceux d’un médicament placebo, le midazolam, administrés en complément des soins hospitaliers habituels. Les participants ont reçu jusqu’à huit perfusions sur quatre semaines.
Les résultats de l’étude, publiés dans la revue JAMA Psychiatrie, montrent que la kétamine n’a pas apporté de bénéfice supplémentaire significatif par rapport au midazolam, ni sur les mesures objectives de la dépression (échelle de Montgomery-Åsberg, MADRS), ni sur les auto-évaluations des patients (inventaire rapide des symptômes dépressifs, QIDS-SR-16). Aucune différence n’a été observée non plus en termes de cognition, de qualité de vie ou de coût des soins.
Les chercheurs ont également constaté que la plupart des patients et des évaluateurs avaient deviné correctement le traitement qu’ils recevaient, malgré les efforts déployés pour maintenir l’aveugle. Cela suggère que les effets placebo pourraient avoir joué un rôle important dans les résultats de l’étude.
« Notre hypothèse initiale était que des perfusions répétées de kétamine pour les personnes hospitalisées pour dépression amélioreraient l’humeur. Cependant, nous avons constaté que ce n’était pas le cas. Dans des conditions d’essais cliniques rigoureuses, la kétamine d’appoint n’a apporté aucun avantage supplémentaire aux soins hospitaliers de routine pendant la phase de traitement initiale ou la période de suivi de six mois. Les estimations précédentes de l’efficacité antidépressive de la kétamine pourraient avoir été surestimées, soulignant la nécessité de recalibrer les attentes dans la pratique clinique. »
Declan McLoughlin, professeur de recherche en psychiatrie au Trinity College de Dublin et psychiatre consultant aux services de santé mentale de St Patrick
« Notre essai met en évidence l’importance de rendre compte du succès, ou de l’absence de succès, de la mise en aveugle dans les essais cliniques. En particulier dans les essais cliniques de thérapies où il est difficile de maintenir l’aveugle, par exemple la kétamine, les psychédéliques, les thérapies de stimulation cérébrale. De tels problèmes peuvent conduire à des effets placebo accrus et à des résultats d’essai faussés qui peuvent exagérer les effets réels du traitement. »
Ana Jelovac, Trinity College Dublin
