ATLANTA – Les potentiels contraceptifs oraux masculins à prise unique quotidienne ont franchi un premier obstacle clinique, montrant un degré de suppression de la testostérone qui devrait être suffisant pour un effet contraceptif sans provoquer d’hypogonadisme symptomatique, selon les résultats de l’étude de phase 1 qui seront présentés à ENDO 2022.
Selon Tamar Jacobsohn, BS, chercheuse au Programme de développement de la contraception, Eunice Kennedy Shriver National Institute de la santé infantile et du développement humain, Bethesda, Maryland.
Les deux médicaments évalués dans cette étude sont l’undécanoate de diméthandrolone (DMAU) et le 11b-méthyl-19-nortestostérone-17b-dodécylcarbonate (11b-MNTDC). Les deux sont des promédicaments bifonctionnels avec des effets androgènes et progestatifs. Les promédicaments sont conçus pour être clivés après ingestion afin que les hormones actives soient libérées sur 24 heures, permettant une administration une fois par jour.
“En tant qu’androgènes puissants, ces stéroïdes suppriment la sécrétion de gonadotrophine, entraînant une diminution marquée de la production de testostérone sérique”, a expliqué Jacobsohn dans une interview.
Cependant, elle a noté qu’il reste encore un long chemin à parcourir sur cette voie de recherche. Bien que les études de phase 1 aient montré une tolérance, la biologie impliquée dans la suppression de la production de sperme suggère que les hommes devraient prendre ces pilules quotidiennement pendant environ 3 mois au tout début du traitement contraceptif, jusqu’à ce qu’une suppression adéquate du sperme soit obtenue pour prévenir la grossesse.
“Nous travaillons vers un essai de phase 2 qui inclura un critère d’évaluation de l’efficacité contraceptive, mais il y a beaucoup d’étapes pour y arriver, y compris plus d’études de phase précoce”, a-t-elle noté.
“Il existe un énorme besoin non satisfait en termes de méthodes contraceptives masculines”, a déclaré Arthi Thirumalai, MBBS, endocrinologue et professeur adjoint de médecine à la faculté de médecine de l’Université de Washington à Seattle.
Auteur principal d’un article de synthèse de 2020 sur la contraception masculine, Thirumalai a déclaré dans une interview que les promédicaments et autres méthodes hormonales pour réduire la testostérone et supprimer la production de sperme sont attrayants en raison de leur commodité, de leur efficacité et de leur réversibilité,
“Nous espérons que les formulations orales pourront être utilisées pour répondre à ce besoin”, a déclaré Thirumalai, qui a participé à plusieurs études expérimentales et cliniques sur les méthodes de contraception masculine. Elle est, en fait, l’un des nombreux coauteurs des données présentées par Jacobsohn.
Jacobsohn a souligné : « Le développement d’une méthode contraceptive masculine efficace et réversible améliorera les options de reproduction pour les hommes et les femmes, aura un impact majeur sur la santé publique en diminuant les grossesses non désirées et permettra aux hommes de jouer un rôle de plus en plus actif dans la planification familiale.
Résultats de la phase 1 avec DMAU et MNTDC
Les travaux qui ont conduit aux études de phase 1 ont suggéré que chacun des médicaments – DMAU et MNTDC – pourrait fournir une suppression hormonale adéquate pour réduire le nombre de spermatozoïdes sans induire de symptômes inacceptables d’hypogonadisme. Pour tester ce potentiel, des études de phase 1 de dosage avec un critère de suppression de la testostérone ont été menées avec chacun.
Dans les deux études de phase 1a contrôlées par placebo, qui seront présentées dans une affiche lundi, des sujets masculins en bonne santé ont été assignés au hasard à deux pilules de thérapie active, à quatre pilules de thérapie active ou à un placebo. Dans les deux études combinées, 39 sujets ont reçu du DMAU, 30 ont reçu du 11b-MNTDC et 28 ont reçu un placebo.
L’efficacité a été évaluée en mesurant les niveaux de testostérone. La tolérance était largement basée sur les questionnaires des patients.
Au bout de 7 jours, les niveaux de testostérone sont restés aux niveaux de référence (400 à 600 ng/dL) chez ceux qui ont reçu le placebo. Les niveaux sont tombés à < 100 ng/dL chez tous les sujets assignés à un agent actif indépendamment de l'agent ou de la dose.
Du jour 7 au jour 28, il y avait moins de suppression médiane de la testostérone avec 200 mg qu’avec 400 mg par jour (92,7 ng/dL contre 49,6 ng/dL ; P < 0,001), mais les deux sont restés en dessous de l'objectif de 100 ng/dL, a rapporté Jacobsohn.
La différence de degré de suppression de la testostérone n’a pas semblé influencer la tolérance.
Les sujets prenant quatre ou deux pilules quotidiennes “n’ont pas signalé de différence significative dans la satisfaction générale ou leur volonté d’utiliser les pilules à l’avenir ou de les recommander à d’autres hommes”, a déclaré Jacobson, présentant P les valeurs de ces résultats chez les sujets sous traitement actif par rapport au placebo qui n’étaient pas significatives, allant de 0,48 à 0,85.
Dans l’ensemble, il n’y a pas eu d’événements indésirables graves. De légers effets secondaires associés à l’hypogonadisme se sont produits, mais “tous résolus à la fin de l’étude”, a-t-elle déclaré.
La production zéro de sperme n’est pas l’objectif. L’abaisser suffisamment est
Thirumalai a déclaré que le besoin d’un contraceptif masculin est fort. Alors que les préservatifs ont un taux d’échec substantiel, la vasectomie n’est pas réversible de manière fiable, même si la majorité des hommes conviennent que la responsabilité de la prévention de la grossesse doit être partagée, a-t-elle déclaré.
L’article de revue précédent de Thirumalai a révélé que des essais cliniques de suppression hormonale pour fournir une contraception masculine ont été menés pendant au moins 30 ans. Le défi a été de trouver une thérapie efficace et bien tolérée.
Les médicaments qui combinent à la fois une activité androgénique et progestative pourraient être la réponse. En manipulant les hormones qui abaissent la testostérone, la production de sperme est réduite sans éliminer la capacité de l’homme à éjaculer. La production de sperme zéro n’est pas l’objectif, selon les données de l’article de synthèse de Thirumalai.
Au contraire, des études suggèrent que lorsque l’éjaculat contient moins de 1 million de spermatozoïdes par ml (les niveaux varient généralement de 15 à 200 millions de spermatozoïdes/ml), l’efficacité anti-grossesse est similaire à celle obtenue avec les contraceptifs oraux féminins.
Cependant, des essais cliniques pour démontrer que cela peut être réalisé en toute sécurité n’ont pas encore été menés.
Jacobsohn a déclaré que la demi-vie des spermatozoïdes est d’environ 3 mois. Cela signifie que les patientes devraient être sous hormonothérapie pendant une période d’environ cette durée avant d’obtenir une contraception fiable.
En d’autres termes, le paramètre d’efficacité utilisé dans cette étude actuelle [of 28 days duration] n’assure pas une contraception efficace, mais Jacobsohn a suggéré qu’il s’agit néanmoins d’une avancée importante dans le développement clinique.
Jacobsohn et Thirumalai ne signalent aucune relation financière pertinente.
Réunion annuelle de l’Endocrine Society #ENDO2022 : Affiche PMON261. À présenter le 13 juin 2022.
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