BOSTON — Seladelpar, un agent expérimental de première classe qui cible plusieurs types et processus cellulaires dans les voies biliaires primaires cholangite (PBC), était significativement plus efficace que le placebo pour réduire les principaux marqueurs pronostiques de l’activité de la maladie et les démangeaisons modérées à sévères dans le RÉPONSE essai de phase 3.
Après 12 mois de traitement, près de 62 % des patients adultes ayant reçu du séladelpar ont atteint le principal critère d’évaluation biochimique composite d’une diminution significative des taux de phosphatase alcaline (ALP) et/ou d’une normalisation des taux totaux. bilirubine niveaux, contre 20 % qui ont reçu un placebo, a rapporté Gideon Hirschfeld, FRCP, PhD, du Toronto Centre for Liver Disease de l’Hôpital général de Toronto à Toronto, Ontario, Canada.
“Environ 1 patient sur 4 a atteint le critère d’évaluation secondaire clé de la normalisation de l’ALP”, a-t-il ajouté, “et la réduction moyenne de l’ALP était de 42 %, soit une baisse de 133,9 unités par litre”.
Les patients randomisés dans le groupe seladelpar ont également montré une amélioration significative du prurit et une réduction des taux de transaminases hépatiques, des taux de triglycérides et cholestérol LDL niveaux, a déclaré Hirschfeld lors d’une séance de résumés de dernière minute ici au Liver Meeting 2023 : American Association for the Study of Liver Diseases (AASLD).
La CBP, une maladie auto-immune chronique et évolutive, touche environ 1 femme sur 1 000 de plus de 40 ans. Les symptômes comprennent souvent un prurit et une fatigue modérés à sévères. La caractéristique de la maladie est cholestasel’accumulation d’acides biliaires, la progression vers une inflammation et la dégradation ultérieure des voies biliaires intrahépatiques.
Seladelpar est un agoniste sélectif du récepteur delta activé par les proliférateurs de peroxysomes (PPARδ), abrégé en delpar, un facteur de transcription activé par les lipides.
Selon le fabricant du médicament expérimental, CymaBay Therapeutics, il a été démontré que le séladelpar « régule les gènes impliqués dans la synthèse des acides biliaires, l’inflammation, la fibrose et le métabolisme, le stockage et le transport des lipides ».
Détails de la RÉPONSE
Hirschfeld et ses collègues d’Amérique du Nord, d’Amérique du Sud, d’Europe, d’Asie et d’Australie ont recruté 193 patients atteints de CBP pour lesquels la norme de soins, l’acide ursodésoxycholique (UDCA), produisait une réponse inadéquate ou qui étaient intolérants à l’UDCA.
Les patients éligibles présentaient des taux d’ALP d’au moins 1,67 fois la limite supérieure de la normale (LSN), des taux d’alanine aminostransférase (ALT) et d’aspartate aminotransférase (AST) trois fois la LSN ou moins, et des taux de bilirubine totale deux fois la LSN ou moins. Patients indemnisés cirrhose ont été autorisés à s’inscrire.
Après stratification par niveaux de PAL et de prurit, les patients ont été répartis au hasard sur une base de 2 : 1 pour recevoir 10 mg de seladelpar par voie orale par jour ou un placebo pendant 1 an. À la fin de la période de traitement, les patients avaient la possibilité de poursuivre une étude ouverte à long terme. Ceux qui n’ont pas continué ont eu une visite de suivi de sécurité de 2 semaines.
Parmi les patients prenant du séladelpar, 61,7 % (79 sur 128) ont atteint le critère d’évaluation composite principal : une PAL inférieure à 1,67 fois la LSN, une diminution de 15 % ou plus de la PAL et/ou une bilirubine totale égale ou inférieure à la LSN. En revanche, 20 % des patients affectés au placebo (13 sur 65) ont atteint le critère d’évaluation principal (P. < 0,0001).
La variation moyenne de l’ALP par rapport à l’inclusion était de -42,4 % dans le bras seladelpar, contre -4,3 % dans le bras placebo.
Au total, 25 % des patients traités par séladelpar ont connu une normalisation de la PAL, contre 0 % des patients ayant reçu un placebo (P. < 0,0001).
L’utilisation de l’agoniste Delpar a également été associée à des réductions significativement plus importantes des marqueurs sériques de lésions hépatiques et lipidesy compris l’ALT, le cholestérol LDL, la gamma-glutamyl transférase et triglycérides.
De plus, l’utilisation de seladelpar a été associée à des réductions significativement plus importantes des démangeaisons chez les patients présentant un score initial de 4 ou plus sur l’échelle d’évaluation numérique du pic de prurit. Cela a également été associé à une réduction significative des taux de cytokine pruritogène interleukine-31 aux mois 3 et 6.
La réduction des démangeaisons était associée à une diminution des troubles du sommeil, à la fois chez les patients souffrant de démangeaisons modérées à sévères et dans la population globale de patients, a déclaré Hirschfeld.
Des événements indésirables liés au traitement sont survenus chez 17,2 % des patients prenant du séladelpar et chez 12,3 % des patients prenant le placebo. Il n’y a eu aucun événement indésirable de grade 3 ou plus lié au traitement, ni aucun événement indésirable grave lié au traitement. Des événements indésirables liés au foie sont survenus chez 6,3 % des patients prenant le médicament actif, contre 9,2 % des patients prenant le placebo.
Les effets de la fibrose sont encore inconnus
Il s’agissait d’une “étude formidable et impressionnante”, a déclaré Aleksander Krag, MD, PhD, de l’Université du Danemark du Sud et chef du service d’hépatologie à l’hôpital universitaire d’Odense (Danemark), qui était co-modérateur de la session.
“Je pense que vous avez démontré de manière très convaincante que cela réduisait les marqueurs de l’activité de la maladie”, a-t-il déclaré à Hirschfeld.
Il a demandé si les enquêteurs avaient évalué les marqueurs directs de la fibrose hépatique et s’ils avaient changé au cours de l’étude.
Hirschfeld a déclaré que les données du FibroScan et de l’amélioration de la fibrose hépatique sont actuellement en cours d’analyse et seront présentées à une date ultérieure.
“Cependant, je dirais que même une étude de 12 mois est relativement courte pour constater nécessairement un changement significatif, en particulier dans le FibroScan, dans un groupe déjà traité de patients atteints de CBP qui souffrent de la maladie depuis un certain temps”, a-t-il poursuivi. ajoutant que les réponses sur l’effet du séladelpar sur la fibrose proviendraient probablement de l’étude de suivi à long terme, qui inclut une majorité de patients inscrits dans l’étude RESPONSE.
L’étude a été parrainée par CymaBay Therapeutics. Hirschfeld a divulgué des conseils pour CymaBay et d’autres et a participé à des conférences, des présentations, des discours et des événements écrits et éducatifs pour GlaxoSmithKline, Intercept et Ipsen. Krag a révélé avoir reçu des honoraires de conférencier de Novo Nordisk, Norgine, Siemens et Nordic Bioscience et avoir participé à des conseils consultatifs pour Norgine, Siemens, Resalis Therapeutics, Boehringer Ingelheim et Novo Nordisk. Il a reçu du soutien à la recherche de ces entreprises et d’autres.
Neil Osterweil, journaliste médical primé, est un collaborateur fréquent et de longue date de Medscape.
