Les traitements des troubles épileptiques rares continuent de se développer

L’arsenal pour les troubles épileptiques rares qui commencent dans l’enfance a augmenté ces dernières années, mais les progrès les plus importants sont peut-être à venir.

“Ce sont des progrès progressifs avec, espérons-le, quelques sauts à l’horizon”, a déclaré Kelly Knupp, MD, épileptologue pédiatrique au Children’s Hospital Colorado à Aurora.

Les années 1990 ont apporté une multitude de nouveaux médicaments sur le marché pour la proportion substantielle de patients qui n’ont pas réussi à contrôler les crises avec l’éthosuximide et le valproate, mais même ces médicaments n’ont pas fonctionné pour tout le monde, a noté Elia Pestana Knight, MD, épileptologue pédiatrique à la clinique de Cleveland.

“Ils avaient le même problème, qu’un groupe de patients n’en bénéficiait pas”, a-t-elle déclaré. MedPage aujourd’hui. “Alors maintenant, l’état d’esprit est plus comme” Concentrons-nous davantage sur la maladie et le mécanisme de la maladie qui conduit aux crises pour essayer de fournir des traitements. “”

Cela a conduit à de nouvelles classes de médicaments et à des diagnostics avancés et a aidé à affiner le traitement efficace pour les individus, a déclaré Knupp.

“Dans le passé, ces enfants étaient tous regroupés comme souffrant d’épilepsie résistante aux médicaments”, a-t-elle déclaré dans une interview. “Grâce à la disponibilité et aux connaissances accrues des tests génétiques, nous sommes désormais en mesure d’identifier des sous-populations, telles que le syndrome de Dravet, ce qui nous permet ensuite de décrire à quoi ressemblent ces enfants sur le plan clinique et en quoi ils diffèrent des autres groupes d’enfants atteints de pharmacorésistance. épilepsie. Cela nous permet également de déterminer, dans certaines de ces sous-catégories, les médicaments qui peuvent être particulièrement utiles pour un trouble génétique spécifique.

Par exemple, le cannabidiol (Epidiolex) est devenu le premier médicament pour le syndrome de Dravet lorsqu’il a été approuvé en 2018 pour cette forme d’épilepsie sévère, généralement associée à une mutation dans le SCN1A gène, ainsi que des convulsions sévères du syndrome de Lennox-Gastaut, qui apparaît également dans la petite enfance mais a généralement un impact intellectuel et une cause identifiable comme une dysplasie corticale, une infection congénitale ou du système nerveux central, un accident vasculaire cérébral ou un traumatisme.

Cette forme orale hautement purifiée de cannabidiol, dérivée de la marijuana mais ne provoquant pas le high associé au tétrahydrocannabinol, a également obtenu une indication pour les convulsions dans le complexe de la sclérose tubéreuse en 2020.

Le médicament a montré un bénéfice durable chez Dravet et Lennox-Gastaut dans une étude en situation réelle sur deux ans.

“Bien que cela n’ait pas été la solution miracle que tout le monde espérait, cela aide un nombre modéré de patients”, a déclaré Knupp. “Pour certains des enfants qui ont bien répondu à Epidiolex, tout comme certains de nos autres médicaments, cela nous a permis de réduire leur charge globale de médicaments afin qu’ils n’aient pas à s’inquiéter d’autant d’effets secondaires.”

La fenfluramine à faible dose (Fintepla) – l’agent sérotoninergique autrefois associé à la phentermine (“fen-phen”) pour la perte de poids – a été approuvée pour traiter les crises associées au syndrome de Dravet en 2020 et a obtenu une indication élargie pour le syndrome de Lennox-Gastaut en 2022.

Alors que la fenfluramine n’est disponible que dans le cadre d’un programme de distribution restreinte de médicaments dans le cadre d’une stratégie d’évaluation et d’atténuation des risques (REMS), la disponibilité de ces deux nouvelles options pour les deux conditions est “excitante”, a déclaré Knupp.

“Du point de vue du traitement, de nombreux patients avaient déjà essayé tous les traitements disponibles”, a-t-elle noté. “Beaucoup de ces patients ont des crises quotidiennes. C’est très intrusif. Cela a un impact sur tous les aspects de la qualité de vie de ces familles.”

Toujours en 2022, la ganaxolone (Ztalmy) a été approuvée pour les patients atteints d’un trouble de déficit en CDKL5, une encéphalopathie épileptique rare causée par une mutation dans le CDKL5 gène qui entraîne également de graves troubles du développement.

La ganaxolone, qui agit sur le GABA synaptique et extrasynaptique_UN récepteurs, a réduit la fréquence des crises motrices majeures sur 28 jours de 27 % de plus que le placebo dans son essai pivot, publié dans Lancet Neurologie.

“La différence apparemment modeste dans le changement de la fréquence des crises motrices majeures entre les groupes ganaxolone et placebo peut sembler décevante”, note le commentaire qui l’accompagne. “Cependant, cette différence est conforme aux résultats d’autres études sur de nouveaux agents dans l’épilepsie infantile sévère, telles que la différence médiane de 22,8 points de pourcentage dans la fréquence des crises motrices majeures avec le cannabidiol par rapport au placebo dans le syndrome de Dravet. … [A] une réduction modeste de la fréquence des crises reste un résultat valable.”

C’est toujours un progrès et cela laisse plus de temps pour des choses comme l’éducation dans la vie de ces enfants, a convenu Knupp.

“En grande partie, nous voyons une réduction des crises avec ces options de traitement. Nous ne voyons pas souvent la liberté des crises dans cette population d’épilepsie très résistante aux médicaments”, a-t-elle déclaré. “De toute évidence, ce que nous espérons tous, c’est la liberté des crises. Les familles l’espèrent, et en tant que prestataires, nous l’espérons. Mais la réduction des crises est un pas dans la bonne direction.”

De nombreux patients atteints du trouble de déficit en CDKL5 qui répondent initialement perdent au fil du temps les avantages des médicaments précédemment disponibles, a noté Pestana Knight, qui était l’auteur principal de l’article sur l’essai de la ganaxolone.

La phase ouverte de l’essai n’a pas encore publié de résultats, mais les données sur 12 mois présentées lors de la récente réunion de l’American Academy of Neurology ont montré une réduction de 46,5 % des crises chez les personnes initialement affectées au médicament pendant la phase randomisée, contre 53,8. % pour ceux qui y sont passés du placebo.

Un suivi plus long est nécessaire, “mais les données sur 12 mois sont encourageantes”, a déclaré Pestana Knight.

Jusqu’à présent, aucun bon prédicteur de la réponse au traitement à l’un de ces médicaments n’a été trouvé, au-delà de la connaissance de l’étiologie sous-jacente, a noté Knupp.

“C’est pourquoi il est important de continuer à examiner l’étiologie”, a-t-elle déclaré. “C’est en quelque sorte le Saint Graal pour nous, accéder à la médecine de précision afin que nous puissions évaluer une personne et dire:” Pour vous, X, Y et Z vont fonctionner. Nous n’en sommes pas encore là.”

Cependant, avec la disponibilité généralisée des tests génétiques, les fondements des troubles épileptiques rares deviennent clairs, ouvrant des options pour la thérapie modulatrice génique, a ajouté Knupp.

“C’est vraiment excitant car cela modifie la physiopathologie sous-jacente qui crée les crises au lieu de traiter les crises, qui ne sont le plus souvent qu’un symptôme”, a-t-elle déclaré. “Je pense que dans les 5 à 10 prochaines années, nous allons voir d’énormes améliorations dans les résultats liés à cela.”

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