Un point critique du génome vulnérable aux mutations

Publié le 26 novembre 2025 10h00. Des chercheurs ont identifié des régions particulièrement vulnérables aux mutations dans le génome humain, ouvrant de nouvelles perspectives pour la compréhension des maladies génétiques et leur traitement.

• Des zones spécifiques du génome, situées au point de départ des gènes, présentent un taux de mutation 35 % plus élevé que prévu.
• Ces mutations, souvent apparues très tôt dans le développement embryonnaire, peuvent être transmises aux générations futures, même en l’absence de symptômes chez le porteur.
• L’étude, basée sur l’analyse de plus de 150 000 génomes humains, révèle un lien entre ces mutations et des maladies telles que le cancer et des troubles du développement.

Une équipe de chercheurs du Centre de Régulation Génomique (CRG) a mis en évidence des régions du génome humain particulièrement susceptibles de subir des mutations. Ces zones, situées au début des gènes – plus précisément au site de départ de la transcription, où la machinerie cellulaire commence à copier l’ADN en ARN – pourraient jouer un rôle crucial dans le développement de certaines maladies.

L’étude, publiée dans la revue Communications Nature, révèle que les 100 premières bases après le début d’un gène sont 35 % plus susceptibles d’enregistrer des mutations que ce que l’on pourrait attendre aléatoirement. Selon Weghorn, auteur principal de l’étude et chercheur au CRG, « Ces séquences sont extrêmement sujettes aux mutations et font partie des régions fonctionnellement les plus importantes de l’ensemble du génome humain, avec les séquences codant pour les protéines. »

Les chercheurs ont également constaté que bon nombre de ces mutations excessives apparaissent très tôt dans le développement embryonnaire, lors des premiers cycles de division cellulaire. Ces mutations, appelées mutations en mosaïque, peuvent être présentes dans certaines cellules mais pas dans d’autres, ce qui explique pourquoi elles sont restées longtemps inaperçues.

Un parent porteur de mutations mosaïques peut transmettre cette modification génétique à son enfant, même sans présenter de symptômes. Si la mutation affecte toutes les cellules de l’enfant, elle peut alors se manifester par une maladie. L’étude a été menée en analysant les sites d’initiation de la transcription dans un vaste ensemble de données génomiques, provenant de la Biobanque britannique (150 000 génomes) et de la base de données d’agrégation du génome (gnomAD) (75 000 génomes). Les résultats ont été comparés à des données issues de onze études familiales indépendantes.

L’analyse a révélé un excès de mutations au niveau de nombreux points de départ de la transcription, en particulier dans les gènes liés au cancer, au fonctionnement cérébral et aux anomalies du développement des membres. Ces mutations semblent être préjudiciables, comme en témoigne la présence d’un nombre élevé de variantes génétiques extrêmement rares associées à des mutations récentes. Cependant, l’étude a également montré que la sélection naturelle tend à éliminer ces mutations au fil des générations, ce qui suggère que les familles qui en sont porteuses sont moins susceptibles de les transmettre.

Cette découverte remet en question les modèles mutationnels existants, qui ne considéraient pas les points de départ des gènes comme particulièrement vulnérables. Les chercheurs soulignent que ces régions sont en réalité des points chauds naturels pour les mutations, ce qui nécessite une recalibration des modèles pour une interprétation clinique et une recherche de variantes plus précises. L’étude révèle également une lacune dans les analyses comparatives entre parents et enfants : les mutations mosaïques, présentes uniquement dans certaines cellules, étaient souvent exclues par erreur.

« Trouver une nouvelle source de mutations, en particulier celles affectant la lignée germinale humaine, n’arrive pas souvent. »

Faire un don Weghorn, auteur principal (CRG)

L’origine de ces mutations réside dans le processus chaotique de l’initiation de la transcription, caractérisé par des arrêts et des redémarrages fréquents, une activation dans les deux sens et des structures temporaires qui exposent l’ADN à des dommages. Durant les divisions cellulaires rapides qui suivent la conception, certaines de ces mutations ne sont pas réparées et persistent dans le génome, laissant des « cicatrices ».

Cette découverte ajoute une nouvelle pièce au puzzle de l’origine des mutations, aux côtés des facteurs déjà connus tels que les erreurs lors de la réplication de l’ADN et les dommages causés par les rayons ultraviolets. « Trouver une nouvelle source de mutations, en particulier celles affectant la lignée germinale humaine, n’arrive pas souvent », conclut Weghorn.