Le lactate et la lactylation stimulent la reprogrammation métabolique et épigénétique dans les cancers gynécologiques

Publié le 2025-11-01 02:11:00. Une nouvelle étude révèle que le lactate, longtemps considéré comme un simple déchet métabolique, joue un rôle clé dans la progression des cancers gynécologiques et ouvre des perspectives thérapeutiques prometteuses, notamment en combinaison avec l’immunothérapie.

• L’accumulation de lactate favorise la prolifération tumorale, les métastases et la résistance aux traitements dans les cancers de l’ovaire, du col de l’utérus et de l’endomètre.
• Un processus appelé lactylation, une modification épigénétique induite par le lactate, est impliqué dans ces mécanismes.
• Des stratégies thérapeutiques ciblant le métabolisme du lactate et la lactylation pourraient améliorer l’efficacité des traitements anticancéreux.

Le lactate, produit notamment par les cellules cancéreuses via un processus appelé glycolyse (même en présence d’oxygène, un phénomène connu sous le nom d’effet Warburg), n’est plus perçu comme un simple sous-produit du métabolisme énergétique. Les recherches récentes démontrent son implication dans de multiples fonctions biologiques, telles que la régulation de l’équilibre rédox, la synthèse des acides gras et l’activité des cellules immunitaires. Dans le microenvironnement tumoral, l’accumulation de lactate contribue à l’affaiblissement du système immunitaire et à la résistance aux chimiothérapies.

Au-delà de son rôle métabolique, le lactate est impliqué dans un processus épigénétique appelé lactylation. Découverte en 2019, la lactylation consiste en l’attachement de molécules de lactate aux protéines, notamment les histones (qui conditionnent l’expression des gènes) et d’autres protéines non histones. Ce processus est régulé par des enzymes spécifiques : les « écrivains » (comme p300/CBP) qui catalysent la lactylation, les « gommes » (HDAC et sirtuines) qui éliminent les groupes lactyle, et les « lecteurs » (comme Smarca4) qui reconnaissent les sites de lactylation et déclenchent des effets biologiques en aval. Des alanyl-ARNt synthétases (AARS1/2) agissent comme des capteurs de lactate et facilitent la lactylation de protéines clés comme p53, un facteur souvent altéré dans les cancers.

L’étude met en évidence le rôle crucial de la lactylation dans les différents types de cancers gynécologiques. Dans le cancer de l’ovaire, par exemple, la lactylation de certaines protéines régule positivement la production de CCL18, favorisant l’évasion immunitaire des cellules tumorales. Elle améliore également la glycolyse via la modulation de PTEN et augmente la résistance au platine en favorisant la réparation de l’ADN. Des mécanismes similaires ont été observés dans le cancer du col de l’utérus et le cancer de l’endomètre, où la lactylation influence la polarisation des macrophages, l’activation de certaines voies métaboliques et la résistance aux traitements.

Face à ces découvertes, plusieurs stratégies thérapeutiques sont à l’étude. Elles visent à perturber le métabolisme du lactate et la lactylation pour inverser les effets néfastes sur les cellules cancéreuses. Parmi ces approches, on retrouve l’utilisation de molécules comme le 2-désoxy-D-glucose (2-DG) qui inhibe la production de lactate, ou la tanshinone I qui régule à la baisse les enzymes impliquées dans la glycolyse. L’inhibition des transporteurs de lactate (MCT1/4) avec des molécules comme la syrosingopine et l’AZD3965 est également explorée. Enfin, la combinaison de ces approches avec l’immunothérapie, notamment en ciblant PD-L1 (une protéine qui permet aux cellules cancéreuses d’échapper au système immunitaire), semble particulièrement prometteuse. L’efficacité de ces combinaisons est actuellement évaluée.

Malgré ces avancées, des défis importants subsistent. Le lactate étant impliqué dans de nombreux processus physiologiques essentiels, il est crucial de développer des traitements suffisamment spécifiques pour éviter les effets secondaires indésirables. De nombreux agents ciblant la lactylation sont encore en phase préclinique et peu ont atteint le stade des essais cliniques. Des recherches supplémentaires sont nécessaires pour identifier des inhibiteurs sélectifs des isoformes et développer des systèmes d’administration ciblés.

Les recherches futures devraient se concentrer sur l’identification des sites de lactylation spécifiques aux cancers gynécologiques, le développement de biomarqueurs prédictifs et l’exploration de nouvelles cibles thérapeutiques. La validation de ces stratégies dans des essais cliniques à grande échelle est essentielle pour améliorer les résultats pour les patientes atteintes de ces cancers.

En conclusion, la lactylation représente un nouveau lien entre le métabolisme et l’épigénétique dans les cancers gynécologiques. Cibler ce processus, en combinant différentes approches thérapeutiques, pourrait ouvrir de nouvelles perspectives pour le traitement de ces maladies.