Les vaccins sont essentiels pour mettre fin à la pandémie, selon les experts, mais les vaccinations à elles seules ne seront pas suffisantes. Les sociétés pharmaceutiques se sont précipitées pour trouver de nouvelles thérapies vitales pour traiter le COVID, qui pourraient également aider à briser la chaîne de transmission virale dans la population. Selon les chercheurs, deux nouveaux médicaments antiviraux puissants « changent la donne » aideront à y parvenir. Les essais cliniques des deux médicaments ont été interrompus prématurément parce qu’ils étaient beaucoup plus efficaces qu’un placebo.
Le molnupiravir, développé et fabriqué par Merck et Ridgeback Biotherapeutics, et le nouveau médicament de Pfizer, Paxlovid, agissent tous deux en arrêtant la réplication virale de différentes manières, un énorme bond par rapport aux traitements actuellement disponibles. “Tout ce qui est spécifiquement ciblé sur les enzymes virales réelles impliquées dans la pathogenèse est beaucoup plus excitant que les traitements non spécifiques comme les anticorps monoclonaux”, déclare Monica Gandhi, médecin spécialiste du VIH et des maladies infectieuses à l’Université de Californie à San Francisco.
Ce n’est pas la seule raison de l’enthousiasme, dit Gandhi. Il est important de noter que les nouveaux médicaments sont des pilules, ils peuvent donc être pris à la maison dès les premiers signes de COVID. Cela contraste avec le remdesivir, le seul autre traitement antiviral disponible pour la maladie, qui doit être administré sous forme de perfusion à l’hôpital (bien qu’une forme de pilule soit actuellement en préparation). Les patients déjà hospitalisés avec COVID sont beaucoup moins susceptibles de bénéficier de médicaments antiviraux. “La disponibilité orale est tout simplement passionnante, tout comme l’incroyable efficacité”, déclare Gandhi. Et les deux médicaments ne nécessitent que cinq jours de traitement pour agir.
Merck/Ridgeback Biotherapeutics et Pfizer ont tous deux demandé à la Food and Drug Administration des États-Unis une autorisation d’utilisation d’urgence (EUA). Un comité consultatif de la FDA a voté mardi pour recommander l’autorisation du molnupiravir pour les adultes à haut risque, bien que le vote ait été serré. Certains membres ont fait part de leurs inquiétudes quant à l’efficacité du médicament et aux risques potentiels chez les femmes enceintes. Avec la nouvelle variante omicron du SRAS-CoV-2 se propageant rapidement dans le monde entier, l’arrivée des médicaments antiviraux n’arrive pas trop tôt, bien qu’il reste à voir s’ils seront aussi efficaces contre la nouvelle variante virale.
Dans les dernières données de son essai de phase 3, a rapporté Merck, le molnupiravir administré dans les cinq jours suivant l’apparition des symptômes a réduit le taux d’hospitalisation ou de décès de 30 pour cent, passant de 9,7 pour cent de ceux qui ont reçu un placebo à 6,8 pour cent de ceux qui ont pris le médicament. (une analyse antérieure avait signalé une baisse de 50 pour cent). Une personne sous molnupiravir est décédée, alors que neuf de celles qui ont reçu le placebo sont décédées. L’essai de Pfizer a montré que Paxlovid administré dans les trois jours suivant les symptômes réduisait le risque d’hospitalisation ou de décès de 89 %. Moins de 1% des patients qui ont reçu le médicament ont été hospitalisés et aucun n’est décédé, contre 7% des patients hospitalisés et sept décès parmi ceux qui ont reçu le placebo. (Des résultats similaires ont été observés chez ceux qui ont reçu Paxlovid ou un placebo dans les cinq jours suivant les symptômes : 1 pour cent des patients qui ont reçu le médicament ont été hospitalisés, contre près de 7 pour cent hospitalisés et 10 décès dans le groupe témoin.) Dans les deux essais, les participants avaient un problème de santé sous-jacent, comme le diabète ou une maladie cardiaque, qui les exposait à un risque accru de maladie grave.
Bien que les deux médicaments semblent très efficaces, ils agissent de manière distincte pour détourner la capacité du virus à se copier dans les cellules hôtes.
Le molnupiravir est connu comme un analogue nucléosidique : il se fait passer pour l’un des éléments constitutifs de l’ARN qui compose le SARS-CoV-2, le virus qui cause le COVID. Une fois à l’intérieur des cellules, le virus utilise une enzyme appelée polymérase pour saisir ces éléments constitutifs et les assembler en de nouvelles copies d’ARN viral. « Le virus a besoin d’un modèle pour guider la construction de nouvelles versions de lui-même », explique Timothy Sheahan, virologue à la Gillings School of Global Public Health de l’Université de Caroline du Nord, qui a travaillé sur le développement du molnupiravir. Le médicament gomme les travaux, provoquant des «erreurs catastrophiques», de sorte que le virus se transforme essentiellement en mort, dit-il. “En fin de compte, il finit par fabriquer des virus avec du matériel génétique défectueux, les rendant non infectieux”, explique Sheahan.
Paxlovid, en revanche, est un inhibiteur de protéase, tout comme ceux développés pour lutter contre le VIH. Une fois que le SRAS-CoV-2 a répliqué son ARN plusieurs fois, il détourne la machinerie cellulaire de l’hôte pour fabriquer une énorme protéine contenant toutes les parties du virus. Cette « polyprotéine » doit être découpée en morceaux gérables par une enzyme virale appelée protéase. En bloquant l’activité de cette enzyme, le médicament empêche la production de nouvelles particules virales fonctionnelles.
Mais le nouveau composé Pfizer est rapidement décomposé dans le corps, dit Gandhi, “il a donc besoin d’un [stabilizing] rappel, essentiellement », sous la forme d’un deuxième médicament appelé ritonavir pour le garder plus longtemps. « Nous connaissons très bien [this approach for] inhibiteurs de protéase dans le VIH. Presque tous ont également besoin de ritonavir », dit-elle.
Le développement des nouveaux antiviraux contre le SRAS-CoV-2 a sûrement été accéléré par les travaux sur le VIH, dit Gandhi. « L’histoire des médicaments contre le VIH est une réussite incroyable. Il s’agissait d’un processus évolutif d’antiviraux ciblés développés spécifiquement contre les enzymes du cycle de vie du VIH.
En plus de prévenir les maladies graves et la mort, les nouveaux médicaments pourraient également aider à empêcher les personnes exposées au SRAS-CoV-2 de contracter le COVID. Cette idée est soutenue par les travaux sur les furets menés par Richard Plemper, virologue à la Georgia State University. Les furets traités avec le médicament qui deviendrait le molnupiravir n’ont pas contracté le virus bien qu’ils aient été hébergés pendant plusieurs jours avec des furets non traités infectés par le SRAS-CoV-2. Sur la base d’une autre partie de ce travail, les auteurs prédisent également que les personnes atteintes de COVID qui sont traitées avec le médicament pourraient devenir non contagieuses dans les 24 à 36 heures. “Chez l’homme”, dit Plemper, “il est réaliste d’avoir un cas confirmé, d’initier un traitement et de commencer tout le monde [in a household] sur un régime médicamenteux. Et à en juger par les données d’essai de Merck, dit-il, “les résultats chez les furets sont très prédictifs de ce qui se passe chez l’homme, ce qui est très encourageant”.
Sheahan est d’accord, ajoutant : « Ces résultats [in ferrets] sont certainement prédictifs du pouvoir des antiviraux chez les gens. Mais finalement, démontrer la capacité des médicaments à arrêter la transmission chez l’homme nécessitera des essais cliniques, qui sont actuellement en cours.
De nouveaux médicaments antiviraux sont également susceptibles de nous protéger contre de futures pandémies, qui sont sûrement en train de tomber, dit Sheahan. « Le remdesivir et le molnupiravir ont tous deux une large activité contre de nombreux coronavirus différents observés chez les chauves-souris, les porcs, les humains, les souris – ils agissent de la même manière contre les coronavirus trouvés chez tous ces animaux », dit-il. Cela suggère « qu’il est probable qu’ils fonctionneront également contre les futurs virus. Ainsi, le travail que nous faisons pour lutter contre la pandémie actuelle sera utile contre les futures pandémies. »
Rendre l’accès aux médicaments équitable
Afin de changer le jeu mondial de la pandémie, cependant, les médicaments antiviraux devront être disponibles non seulement dans les pays à revenu élevé, mais aussi dans ceux qui n’ont pas accès aux vaccins. Lorsqu’il s’agit de rendre les médicaments disponibles dans le monde, Pfizer a déclaré dans un communiqué à Scientifique américain, « les pays à revenu faible et intermédiaire de la tranche inférieure paieront un prix à but non lucratif », et les pays à revenu élevé paieront un prix plus élevé mais réduit. (D’autres points de vente ont signalé que le gouvernement américain achètera Paxlovid à un prix d’environ 530 $ par cours, contre 700 $ pour un cours de molnupiravir.) dans les pays à revenu faible et intermédiaire, en attente d’une autorisation réglementaire. Pfizer prévoit de fabriquer 180 000 cours de Paxlovid d’ici la fin de cette année et 50 millions de doses supplémentaires en 2022, selon des déclarations publiques.
Merck a adopté une stratégie plus proactive pour rendre son médicament largement disponible, dit Gandhi. « Je suis vraiment impressionné par eux. Ils se sont déjà arrangés pour mettre cette capacité [in place] pour les pays à faible revenu de le fabriquer, essentiellement », dit-elle.
Selon Paul Schaper, directeur exécutif de la politique publique pharmaceutique mondiale de Merck, en juillet 2020, Merck a commencé à élaborer des stratégies sur la façon de rendre le molnupiravir rapidement disponible – s’il réussissait dans les essais cliniques – ” non seulement dans les pays à revenu élevé, mais [in] pays à revenu intermédiaire et faible. Nous visons à le faire aussi rapidement que possible, aussi près que possible simultanément, à l’échelle mondiale. » Cette stratégie comprenait la construction d’une chaîne d’approvisionnement mondiale, l’établissement de prix échelonnés et l’engagement, même avant l’approbation, avec plusieurs gouvernements et organisations de santé publique du monde entier pour distribuer le médicament. En conséquence, selon Schaper, la société sera prête à mettre à disposition 10 millions de traitements du médicament d’ici la fin de 2021, et il s’attend à ce que ce nombre double au moins en 2022.
Un autre élément clé de la stratégie de Merck consistait à établir des partenariats avec des producteurs de médicaments génériques du monde entier, augmentant considérablement le potentiel de fabrication rapide de plus de doses. « Nous avons pu conclure notre premier accord de licence volontaire avec des génériques [drug-manufacturing] partenaires en Inde avant même que les données de la phase 2 ne soient disponibles, ce qui est sans précédent si tôt dans le processus de développement du médicament », ajoute Schaper. Merck et Pfizer ont tous deux annoncé avoir conclu des accords de licence avec le Medicines Patent Pool, une organisation à but non lucratif qui contribuera à accélérer la fabrication et la distribution des médicaments à l’échelle mondiale.
Dans combien de temps les médicaments pourraient-ils être disponibles aux États-Unis? Un panel de la FDA est sur le point d’examiner la demande de molnupiravir pour un EUA le 30 novembre, et une réunion pour examiner la demande de Pfizer pourrait ne pas être loin derrière. “Je ne peux pas imaginer que le comité consultatif de la FDA n’aura pas de réunion avant la nouvelle année pour sortir ces médicaments, étant donné leur importance”, a déclaré Gandhi. “C’est excitant.”
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